(刊登於 當代醫學 2012年11月號 第39卷 第11期 869-72頁)
作者: 陳郁安, 王宗道 (中國醫藥大學 醫學系, 台大醫院 心臟內科)
前言
缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)是用來描述導因於心肌缺血的症候群之通稱，而冠狀動脈粥狀硬化引起之血流減少及阻塞是造成心肌缺血的主要原因，所以缺血性心臟病常又稱冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)。缺血性心臟病的臨床表現症狀可分為心肌梗塞、心絞痛、慢性缺血性心臟病伴隨心衰竭以及心猝死等四種症候群。在上述症候群中，除了穩定型心絞痛(stable angina)是肇因於心肌需氧量超過狹窄冠狀動脈供氧量，和斑塊(plaque)破裂無關之外，其餘症候群的發生大多與斑塊破裂相關的血栓形成有關，而血小板活化所導致之血小板凝集是形成冠狀動脈血栓的主要原因。因此，血小板在缺血性心臟病的病理機轉中扮演了重要的角色。
血栓的形成機制與分類
德國病理學家Rudolph Virchow曾提出Virchow’s triad這套假說，用來闡述血栓的形成機制，亦即促使血栓形成的三個主要因素分別為內皮傷害(endothelial injury)、血流滯留或亂流(stasis or turbulent blood flow)以及高凝血性(hypercoagulability)，其中又以內皮傷害為最主要的影響。當血管內皮發生損傷時，其內皮下胞外基質(extracellular matrix, ECM)會暴露出來，引起血小板的黏附與活化，而內皮產生的von Willebrand factor(vWF)則做為內皮下膠原和醣蛋白Iba (GP Iba)血小板受體間的黏附橋(1)，促使凝血作用表現以及血栓形成。
血栓主要分為動脈血栓(arterial thrombus)與靜脈血栓(venous thrombus)。動脈血栓發生於血流較快之處，其主要影響為阻止動脈血液流動，因此可能導致細胞缺血或梗塞。這類血栓的成分主要為血小板、纖維蛋白、變性白血球以及少量紅血球，它們共同形成網狀結構而疊附於受傷的動脈壁上。因為紅血球含量少，以致於紅色外觀不明顯，故又稱白血栓(white thrombus)。相對地，靜脈血栓則較常出現於血流緩慢的地方，尤其好犯於下肢靜脈。這類血栓與血管壁的黏附較不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。其成分主要為紅血球、纖維蛋白以及少量血小板，由於含有多量紅血球纏繞，因此又稱紅血栓(red thrombus)。
血小板在動脈粥狀硬化進程中扮演的角色
有關動脈粥狀硬化(atherosclerosis)形成的機制，目前仍以Ross所提出的損傷反應假說(response-to-injury hypothesis)(2)最為普遍接受。此假說的觀點是將動脈粥狀硬化視為動脈壁對內皮傷害所引發的慢性發炎及癒合反應。在動脈粥狀硬化早期階段，發炎媒介物質和細胞激素(cytokines)會促成內皮傷害，並刺激動脈壁內低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)膽固醇的蓄積與氧化(3)。氧化態低密度脂蛋白會吸引血液中的單核球黏著至血管內皮表面，隨後移動到內皮下間隙，並轉變成巨噬細胞。巨噬細胞藉由清道夫受體(scavenger receptor)對氧化態低密度脂蛋白進行無限制吞噬而形成泡沫細胞(foam cells)，泡沫細胞與T淋巴球聚集進一步形成脂肪斑紋(fatty streak)。若動脈硬化繼續進行，則可發展成動脈粥狀硬化斑塊(atherosclerotic plaque)。
當血管內皮發生損傷，使內皮下胞外基質暴露出來接觸到血小板後，會引起血小板的一連串反應，包括黏附(adhesion)和形狀改變、分泌或釋出反應以及聚集(aggregation)。血小板活化後分泌顆粒產物ADP及血管收縮劑產物thromboxane
A2(TxA2)，以放大血小板聚集作用，形成初級止血栓(primary hemostatic
plug)。之後凝血酶(thrombin)結合蛋白酶活化受體(protease-activated receptor,
PAR)，並與ADP及thromboxane
A2共同引起更多血小板聚集。接著血小板收縮產生融合團塊，即為次級止血栓(secondary hemostatic
plug)。另一方面，這些活化的血小板也會分泌血小板第四因子(platelet
factor 4, PF4)，誘導單核球分化成巨噬細胞，並促進巨噬細胞吞噬氧化態低密度脂蛋白，增加泡沫細胞的形成(4)。此外，活化的凝血酶不僅會引發血小板分泌血小板衍生生長因子(platelet-derived
growth factor, PDGF)，造成平滑肌細胞(smooth muscle cells,
SMCs)從血管中膜移行至內膜，還可以經由活化JAK/STAT路徑直接誘發平滑肌細胞增生(5)。這種異常的平滑肌細胞增生，將導致血管內膜增厚而變得狹窄。
動脈粥狀硬化斑塊破裂與血栓之關聯性
動脈粥狀硬化斑塊的主要組成有：[1]細胞(包括平滑肌細胞、巨噬細胞和T淋巴球)、[2]胞外基質(包括膠原、彈性纖維和蛋白多醣)以及[3]細胞內、外脂質，這些組成成分的比例在不同的斑塊中可有所不同，但基本架構皆為表層纖維帽(fibrous cap)加上深層壞死性脂肪核心(necrotic lipid core)。穩定型斑塊(stable plaque)擁有較厚的纖維帽與較小的脂肪核心，且鮮少表現發炎反應。相對地，易損型斑塊(vulnerable plaque)或稱不穩定型斑塊則具有較薄的纖維帽與較大的脂肪核心，並且在斑塊的肩膀處(shoulder regions)常聚集大量巨噬細胞及泡沫細胞，這些細胞會產生很多分解酶如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)來分解細胞間質，使斑塊纖維帽產生裂隙或潰瘍，甚至引發斑塊破裂。
在不穩定型斑塊中，受損的纖維帽使得易生成血栓的物質(thrombogenic
material)暴露至管腔中的血液，引起血小板活化凝集。大量的血小板會堆積疊附於破裂的硬化斑上，形成初始白血栓。隨後覆蓋而來的才是纖維蛋白與富含紅血球的紅血栓(6)。有研究指出，利用冠狀動脈血管鏡(coronary angioscopy)觀察，發現不穩定型心絞痛和急性心肌梗塞的血栓成分並不相同，前者是以富含血小板之白血栓為主，後者則以富含紅血球之紅血栓為主(7)。這個結果反映出血栓的組成物質具有時序性，而且也與血流阻塞程度有關。白血栓的生成早於紅血栓，並具有緊密的纖維蛋白網狀結構(fibrin network)。再者，白血栓發生於冠狀動脈血流尚未完全阻斷的情況，之後隨著白血栓的堆積，使得血流速度愈來愈慢，待至血流停滯(stasis)時紅血栓才形成。因此，斑塊破裂後之血栓形成是導致急性冠心症候群(acute coronary syndrome, ACS)的主要致病機轉。然而在整個事件中，初始血栓的主要物質血小板的確扮演了重要的角色。
結語
血小板在缺血性心臟病中，不僅受血管內皮受傷發炎反應之活化而參與動脈粥狀硬化斑塊的形成，同時也是初始血栓的重要組成。紅血栓與白血栓的產生在急性冠心症候群中並非獨立的事件，而是有時序性的。一般抗血栓藥物可分為抗血小板劑與抗凝血劑兩類，前者是針對白血栓，後者則針對紅血栓治療。因此，了解白血栓與紅血栓的性質差異，亦有助於臨床上做正確的治療選擇。
鑒於血小板在缺血性心臟病致病機轉上的重要性及多項大型臨床試驗結果，美國心臟學院/美國心臟學會治療準則(ACC/AHA
guideline)建議，針對ST節段上升或非上升的急性冠心症候群病患之抗血小板治療應使用aspirin合併clopidogrel兩類抗血小板藥物。然而，clopidogrel是一種前驅藥物(prodrug)，其轉化為活性代謝物的速度略慢且具多變性。近來新發展的口服抗血小板藥ticagrelor和clopidogrel相較之下，其降低心血管事件(包括心肌梗塞和中風)的效果較佳，且不會增加嚴重出血的副作用(8)。這些新型抗血小板藥物的推出可說是急性冠心症候群治療上的突破。
推薦讀物
1. Zaverio M Ruggeri et al: The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thromb Res 120: S5, 2007
2. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 362: 801, 1993
3. Kevin Croce et al: Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Hematol 14:55, 2007
4. S. Lindemann et al: Platelets, inflammation and atherosclerosis. J Thromb Haemost 5: 203, 2007
5. Madamanchi NR et al: Thrombin regulates vascular smooth muscle cell growth and heat shock proteins via the JAK-STAT pathway. J Biol Chem 276: 18915, 2001
6. David E. Gutstein et al: Pathophysiology and clinical significance of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovascular Research 41: 323, 1999
7. Mizuno K et al: Angioscopic evaluation of coronary artery thrombi in acute coronary syndromes. New Engl J Med 326: 287, 1992
8. Wallentin L et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med 361: 1045, 2009
