2014年2月27日 星期四

聽診器兩端的世界

(刊登於當代醫學 2012年5月號 第39卷 第5期 335-40頁)

前言

台大心臟科名醫黃瑞仁教授日前發表新書<醫者-披上白袍之前的14堂課>,引起社會一陣熱烈討論。醫界人士大多十分感佩黃醫師願意分享其行醫數十載所累積的深刻觀察與經驗,並撰寫成著作以傳承給未來的醫者。然而,也有一些新世代年輕醫師與醫學生針對書中有些篇幅藉由揭露實習醫師凸槌案例,來強調醫學倫理的重要性,抱持不同看法。綜觀這些見解,多半是認為這類自揭瘡疤的舉動,應只會削減民眾對於實習醫師的觀感與信賴,讓醫學生在實習過程的處境更為艱難。因此醫院凸槌案例只宜在院內教學,不须敲鑼打鼓,昭告天下。

如果不認識黃瑞仁醫師,相信筆者也會有同樣的想法,認為這類凸槌事件只宜院內教學。然而,去年筆者有幸蒙黃老師指導論文研究。在追隨黃老師學習的過程中,不難感受其熱心盡責與提攜後進的態度。關於這本書的出版緣起,其實黃醫師想得更遠。他希望將歷年來實習醫師遇到的臨床錯誤經驗,除了在台大院內教學,也同時傳承給外校醫學生及全國年輕醫師作為借鏡。至於若因此對書中舉例提及的一些實習醫師之形象造成傷害,實非黃醫師的本意。

修煉‧傳承

本書開宗明義即點出,面對失敗與接受失敗,對於一群從小到大成績優異,求學過程一帆風順的醫學生而言,是較難處理得當的事。每位醫學生進入實習階段,多少會碰到替病患打針不順或醫療儀器操作不熟練的情形。遇有挫折時,求助學長或資深護理人員應無可厚非。誠如黃醫師所言:「人性就是人性,不要背負那麼重大的十字架。」的確,醫師也是人,總有須求助他人避免犯錯的時候。也許有人認為請益同僚會顯得自己能力不足。然而,醫術本是藉由經驗累積而精進。請教經驗豐富的前輩不代表自己能力差,反而是懷有病人至上的情愫。因為病人的健康是不允許被拿來做賭注的。今日求助於資深醫師,不斷汲取經驗,他日也會成為後進取經的對象。抱持這種態度才是現代醫師應有的專業素養。

相信考上醫學系之後的每位年輕學子,都期盼自己將來能成為懸壺濟世的好醫者。但該如何才能成為優秀的好醫師呢?黃醫師在書中指出:「一位好醫師的三要素是:足夠的醫學知識、良好的醫學技術,以及絕佳的醫病溝通。」這段話也值得我們深思。很多疾病都是需要快速診斷治療以免耽誤病情,因此醫師唯有具備豐富的醫學知識才能及時對病患做出適當且正確處置。當然技術的磨鍊對於外科醫師而言更是一大考驗。空有醫學知識,開刀技術卻有待加強,那麼也只不過是紙上談兵。溝通技巧更是我們從醫學生時代就開始受訓的要項之一。在早年傳統醫療文化,醫師給民眾的觀感是專業權威且和病患有著資訊不對等的關係。有些醫師或許是延續著這樣的傳統觀念,常不自覺用艱澀難懂的醫學術語向病患解釋病情。這麼做雖然可充分展現專業度,卻無濟於病患對自己病情的了解。如此醫病雙方便容易產生認知上的落差,甚而引起糾紛。因此,建立良好的醫病溝通是成為好醫師的重要課題之一。

醫界代溝

新書雖獲醫界好評,但在有些年輕醫師及醫學生中仍出現雜音。黃醫師為此曾感慨表示,他出書的初衷是希望將多年來視病猶親的服務精神,提供醫界新世代年輕學子做學習參考。並在書中引學長姐經歷過的錯誤為戒,期盼我們成為好醫師。雖然如此,有些人仍對黃醫師的苦心,吝於給予掌聲。不禁令人疑惑是否兩代之間有代溝存在?從我們新世代醫學生的視野來看,的確有代溝存在。時空背景不同,造就兩代成長的條件差異,應該是最主要的原因。

上一代歷經戰亂後的經濟快速成長,雖逐漸擺脫農業社會,邁入工業時代。但社會仍瀰漫著農村文化純樸上進的價值觀。醫病關係融洽,人們崇敬醫生的專業及社會地位。在那個年代,病患信任醫師的專業診斷,加上網路資訊尚未普及化,也較不易自行查證給藥是否正確、治療是否合理。年輕醫師即使因缺乏經驗而犯錯,也毋須承擔太重的法律及心理壓力。加上早年沒有媒體大肆報導,惡化醫病關係。因此年輕醫師有機會從錯誤中不斷學習成長。

反觀現今社會,雖然醫療水準提高,知識普及化,但世風日下,新一代醫師只要稍微犯錯就會被病患放大檢驗。甚而有些醫療疏失案件,法官動輒判賠千萬元起跳的賠償金。透過媒體渲染,更容易讓病患家屬產生錯誤觀念,出現模仿效應,稍有醫療疏失即採取法律行動。薄弱的醫病關係讓現代年輕醫師舉步維艱。這種艱困的醫術學習成長環境,非老一輩醫界先進們所能體驗經歷。因此鮮有同理心看待這一代年輕醫師不敢勇於任事,以恪守醫者父母心的傳統美德之窘境。兩代之間對視病猶親的理念互不認同,代溝因而產生。

灰暗的診療室

也正因時空背景不同造成的代溝,使醫界兩代之間對醫病關係各有不同層面的解讀。
上一代的醫者經歷過資訊不對等的醫病關係,所以容易舉著醫學倫理的大旗,高唱視病猶親,病人權益至上的理念。故而黃醫師在書中提到許多醫院凸槌案例時,並不認為會嚴重惡化醫病關係。反倒是認為,這本書能讓年輕醫師潛移默化,而提升對病人的服務熱忱,使醫病關係更融洽。總之,這是站在人性本善的角度去看待醫病關係。

然而,在新世代年輕醫師眼中,目前的醫界生態並非如此光明美好。從進入醫院實習開始,即須承受稍微犯錯就被病患放大檢視的醫療環境。我們已無法體驗上一代那般溫馨又資訊不對等的醫病關係。因為醫病的互不信任,迫使許多年輕醫師必須先學會如何保護自己,再照顧病人。無庸置疑,大家都同意這是本好書,能讓我們年輕一代記取錯誤教訓,作為成長的借鏡。只不過有些人認為,這些凸槌案例只適合當院內教學的教材。將之公諸於世容易破壞醫界形象,讓病患更提高戒心,用懷疑的眼光嚴格檢視年輕醫師的醫療行為。年輕醫師並無豐富的醫療經驗,犯錯總是難免。所以被放大檢視,進而挨告,正是我們內心深處最大的憂慮。這種互不信任的悲涼醫病關係,實非上一代前輩所能感同身受。

日劇[仁醫]是描述一位日本現代神經外科醫師(南方仁)穿越時空回到幕府時代,在那裡落地生根,繼續行醫的故事。劇中南方仁醫師演活了醫者父母心的角色。然而,這種高戲劇張力的故事能發生在現實社會嗎?如果稍有出錯,動輒挨告,相信南方仁醫師也不敢不顧醫療風險,輕易幫病患開刀或試新藥。只因那是個純樸的農業社會,只要認真行醫,盡心照顧,就能贏得病患的尊敬,以臻融洽的醫病關係。我們的社會能提供如此純樸的民風給想效法仁醫的現代年輕醫師嗎?若從這個角度來看,仁醫典範恐怕只是現代橘井杏林的烏托邦,也是醫界大老們心目中的理想國。

正因為現實是殘酷的,在上一代眼中,醫界嚮往的內外婦兒四大科光環已漸褪色,甚而讓面臨選科的實習醫師避之唯恐不及。其主要原因不外乎四大科醫療糾紛層出不窮,工作負荷又重,造成醫院醫師招募困難。人力不足則使現有醫師的工作負荷量更重。忙碌加上疲勞更容易發生醫療疏失,官司纏身。如此嚴苛的工作環境,看在醫學生眼中,又更加深心中陰影,選科生涯規劃時多會規避四大科。這種惡性循環在我們醫界正不斷上演中。

醫療過失除罪化

既然僅依賴加重醫學生人文素養課程、強化醫學倫理教育,以灌輸學生視病猶親的理念,無法扭轉醫病關係緊張惡化的時代趨勢。那麼也許我們該思考換個角度切入,同步從制度面尋求合理化的醫療體制,進而改善醫病關係。所謂衣食足而知榮辱,新世代醫師倘若能在免除醫療糾紛陰影的環境下工作,相信會有很多實習醫師願意視病猶親,選擇在四大科服務。當醫院各科人力均衡發展,四大科工作負荷沉重的窘境也能迎刃而解,進而可提高醫療品質,增進病患對醫師的信任感,醫病關係自然更加融洽。這將會是良性循環的開始。

若想讓醫師可以無後顧之憂的熱心為病人治療,醫療過失除罪化應是合理的政策規劃方向。近年來,醫師公會全國聯合會積極和立法院及法務部協調,推動醫護人員醫療疏失除罪化。目前雖然政府已著手修正醫療法規,加入除罪條款。但根據醫療法第82條第3項修正草案中規定,若醫師故意或嚴重違反注意義務及偏離醫療常規者,仍須負刑事責任。然則,該如何明確界定嚴重違反注意義務及偏離醫療常規呢?上述限制條件仍具爭議性,留有很大的自由心證裁量空間。看來立法當局似乎無意全面除罪化。至於造成立法延宕的原因,可能和法界有些刑法專家對除罪條款仍意見分歧有關。有些法界人士認為法律之前人人平等。醫護人員的醫療疏失若可除罪,那麼其他行業如職業司機,開車肇事是否亦可比照除罪?照此延伸下去豈不天下大亂?因此,若立法讓醫療人員除罪,在法理上有違反個案立法禁止原則之嫌。乍聽之下,言之成理。然而,這種論述在邏輯推論的前提仍有程度上之差異性。職業司機只要遵守交通規則,注意行車安全,即可免除絕大部分的肇事因素,乃常人所能及的職業行為。反觀醫療行為,因人類在醫學知識領域仍有許多盲點尚未釐清,加上醫療的不確定性(uncertainties of medical care),其複雜程度遠高於行車駕駛。醫師即使善盡職責慎重診斷,處方或開刀仍須面對不可測的預後反應。若堅持納入現有刑法體制,在日趨惡化的醫病關係趨勢下,恐將迫使醫護成為犯罪率最高的行業。

為此,敦促政府制定更明確的除罪條款,是我們醫界未來要努力的方向。若有明確的除罪條款,遇有醫療糾紛官司時,也才能避免刑事訴訟法上,病患或其家屬在策略上以刑事附帶民事訴訟的方式,促使檢察官介入爭訟採證,以期贏得民事訴訟。如此一來,造成醫師官司纏身,疲於奔命,更惡化醫療品質。試想,在診療室內或手術台上提心吊膽的醫師,不敢再勇於救治病患,還能奢談視病猶親的崇高理想嗎?

強制性醫療責任保險制度

一般醫療糾紛大多屬於醫療疏失,而非醫療人員故意犯錯。所以患者和醫護之間理應無深仇大恨。依常理判斷,訴訟目的大多是為爭取民事賠償的權益。過去醫療糾紛調解賠償金額平均數萬元,偶爾有百萬元金額已算是高額賠償金。但近年來調解金額有逐漸升高的跡象。加上法院針對醫療糾紛判賠,偶有千萬元以上的天文數字賠償金額之判例。這些特殊判例經過媒體渲染,常易誤導患者或其家屬。遇有醫療疏失時,往往循例要求高額民事賠償。受這種趨勢的影響,逐漸導致醫療單位和醫護人員在執行診療工作時,背負著沉重心理壓力。

目前醫師業務責任險保費的計算方式,依照科別的不同而有所差異。風險等級共分為甲、乙、丙、丁、戊五大類。其中高風險科別如婦產科、外科和麻醉科等被歸類為風險係數最高的戊類,保費亦較其他科別高。根據保險事業發展中心統計,截至2010年底,醫師投保醫師業務責任險件數為6148件。依照國內目前執業的醫師、牙醫師和中醫師人數計,投保率僅約1成,每件平均保費為1萬餘元。不過保費因醫師科別不同,實際上有的科別高達數萬元。依據上述統計資料,我們可觀察到,由於投保人數不足,迫使保險公司無法分攤風險,而必須以高保費來承接醫療責任保險業務。如果我們能推動強制性醫療責任保險制度,讓全國醫謢人員納保分攤風險,相信投保金額可提高,而保費亦可大幅降低。況且,由保險公司出面為醫護人員扛下民事賠償訴訟程序,可使醫護人員免除疲於奔命於醫院和法院之間。在這種責任險的保護傘下,自然也能提升醫療品質,進而增進和諧的醫病關係。所以這應該是創造醫病雙贏局面的醫療保險制度。

正因醫師投保人數不足,造成高保費現象。費用高又使未投保醫師裹足不前,導致惡性循環。加上醫師對現行保險體系的不信任感,造成我國現有醫療責任保險並不發達。當年全民健保推動時,有些年輕健康或身體硬朗的民眾也曾站在反對立場。其觀念認為未享受醫療資源,卻须分攤相同保費。但基於風險分攤降低平均成本原則,政府必須強制全民納保,才能順利執行全民健保醫療體系。關於強制性醫療責任保險制度,也是基於相同理由,政府也必須公權力介入,將風險等級甲、乙、丙、丁、戊五大類全部納保,才有可能成功推動此保險制度。相信甲、乙等級的低風險科別醫護人員會因被強制納保而有所反彈。然而,退一步想,若大家都擠到低風險科別,勢必造成該科醫療市場嚴重飽和。惡性競爭的結果下場可想而知。另一方面,高風險科別乏人問津,將唇亡齒寒使醫療體系瓦解。因此,低風險科別協助分攤高風險科別的保費,減輕高風險科別醫護的負擔,留住急重症醫療人員堅守崗位。方能促進各科人力均衡發展,以達各科互利共生的醫療環境,營造和諧的醫病關係。

結語

醫界有識之士提倡醫療過失除罪化及強制性醫療責任保險制度已有多時。然而,司法環境的不成熟,加上醫師對現行醫療保險體系的不信任,改革醫療環境的理想迄今尚未實現。身為醫界的一份子,我們也應致力於加入這個行列。推動這兩項政策同步實施,以助於釐清在民事賠償和刑事訴訟間的模糊地帶,確保病患、醫護人員及保險公司三方的權益。

冰凍三尺非一日之寒。今天這種漸趨悲涼的醫病關係,也許是因醫界未跟上時代快速變遷,加上醫療政策的不周全所導致。我們新世代年輕醫師置身日漸嚴酷的醫療環境,也許有些人會為此感到無助而沮喪。記得黃醫師在書中提過,癌症病人最常問醫師的問題:「為什麼是我?」醫師總會睿智地答道:「碰到了就要面對。」這句話實為人生至理名言。我們醫學生毋須抱怨為什麼是我們這一代要承受這種灰暗的醫病關係。相反的,我們應該站起來勇敢面對問題,給自己一點信心,加上一些耐心。針對醫事法規、醫務管理、醫學教育及健保體制等各項沉痾,以建設性討論取代批判。集思廣益,或許能推出合理的辦法,透過團體力量,督促政府當局去實踐。相信開創新局指日可待。

2014年2月26日 星期三

全民健保習題神仙也無解?

(刊登於當代醫學 2012年7月號 第39卷 第7期 552-56頁)
  
前言

台大婦產科名醫謝豐舟教授行醫數十年,除了為醫界奉獻不遺餘力,百忙之中也常撥冗關心醫學教育問題。這份盡心盡力希望提昇醫學生人文素養所做的努力,有目共睹,是我們醫學生敬佩的典範。日前謝教授發表文章<給醫學生的第十四封信:資本主義的社會.社會主義的醫療>,文中對現行健保體制的遠景不表樂觀,拜讀後令人感觸良多。這封給醫學生的公開信其結論提及:「如何在這資本主義的社經體系裡,進行一個獨樹一幟的『社會主義』醫療體系,又使『供給面』跟『需求面』能取得平衡,恐怕是個神仙也無解的習題。」如此悲觀的論述,看在新世代醫學生眼中,心情沉重之餘,也讓我們開始認真思考,這一代該如何面對這個神仙也難解的習題。理想與現實之間的距離,真的有這麼遙遠嗎?如果我們拋開傳統思維,試著以其他角度來切入問題,也許解答會在不同的思考層面中顯現。本文拋磚引玉,希望能追隨謝教授的步伐,繼續探究這個世代的難題。
  
醫界對健保難題的傳統思維

謝教授的觀點在醫界引起普遍的共鳴。大家都知道在一個資本主義社會,自由競爭市場的大環境中,各行各業競相提供高品質的服務或商品。品質越好,價格越高,利潤也越大。然而,我們的全民健保在設計上,卻和市場經濟背道而馳。醫療市場在政府的價格控管下,不分醫療服務品質等級,均採固定價格,此乃社會主義制度的經濟體系才能存在的模式。這種醫療給付制度的設計,並不受醫界歡迎,因為醫療產業也是經濟體系的一環,同樣牽涉各種醫療設備、藥品及工資等成本因素。在資本主義社會,這些生產要素的品質優劣,應是足以左右商品價格的重要基石。然而,在現有醫療體系中,每個人都要求享受良好的醫療品質,卻無視於上述成本要素的存在。謝教授貼切比喻:「問題是,大家只出陽春麵的錢,卻又要牛排,龍蝦,魚翅,甚至滿漢大餐。」無怪乎會有神仙也無解的感慨。
  
其實醫界對現行健保給付制度表示不滿的聲音並不在少數。從醫學教育到整個社會的道德倫理觀,在在要求醫師須具備同理心,時時恪守視病猶親的職業倫理。然而,當醫界為了提高醫療品質而增加醫療收費時,高喊藥價黑洞或醫療浪費等不滿聲浪又不絕於耳。的確,每當政府宣布調漲健保費,總會引起社會一陣撻伐。可是隨著時代的進步,醫療水準的提高,健保局需支付的醫療開銷自然也跟著水漲船高。在健保費收入未能有效同步增長的情況下,虧損連連,財務包袱日趨沉重。由於無法大幅提高健保費,這些年來中央健保局轉而壓抑對醫界的健保給付。面對這種量入為出的健保總額制度,醫療院所把健保收入銳減的損失轉嫁到醫護人員的薪資上,引起怨聲載道。普遍悲觀認為健保習題神仙也難解的無力感,恐怕已成為醫界的傳統思維。
  
全民健保走社會主義路線

全民健保屬於一種蘊含國民互助精神的社會保險制度,其性質與營利為目標的一般商業保險完全不同。從這個角度看來,全民健保走社會主義路線應是合理的設計。人民的生存權為憲法所保障,要求享有良好的醫療品質,原本屬於現代文明社會該有的醫療照護。如果這種立論基礎是成立的,那麼健保所遭遇的主要難題,應該是在於收入而非支出。的確,支出的部份,只要做好有效控管,合理分配醫療資源,杜絕浪費,即可妥善解決爭議。收入的部份,則因涉及由誰買單的難題而變得複雜。其中最大的爭議是公平性問題,有人認為應濟弱扶傾才符合社會正義。相反的,也有人認為恣意劫富濟貧並不公平。正因如此,政府當局原先規劃提出的二代健保改革方案,因爭議過大未能實施,只好折衷改採所謂1.5代健保替代方案,試圖暫時舒緩收支不平衡的惡性循環。
  
我們認為健保費爭議不該完全歸咎於市場經濟的問題,在大方向上應從國家資源整體分配的高層次去解讀。從歷史的眼光來看,資本主義雖使經濟快速發展,然而目前這種貧富不均M型社會也漸成形。大家是否該認真思考如何導正日趨偏離正軌的社會財富分配問題。1950年代,經濟學家納克斯(Ragnar Nurkse)曾提出貧窮惡性循環理論(vicious circle of poverty),經濟落後的國家,因平均國民所得過低,無法累積儲蓄,轉為投資資金,經濟規模無法擴大,國民所得自然不會增加,因此陷入貧窮的惡性循環,使國家長期處於貧困泥沼。其解決方法是先讓社會財富分配不均,透過租稅減免或獎勵投資等方式,促使一部分人的所得提高,以便增加儲蓄,累積資金轉為投資,進而帶動經濟成長。戰後許多開發中國家發展經濟,大多循這種模式突破瓶頸,邁向經濟起飛。當年台灣也不例外,我們以進口替代及出口導向作為經濟發展的主要方向,壓低勞工、農民及其他受薪階級的所得,以低廉的勞工成本與農產原料,從事農產及輕工業加工外銷,同時成立加工出口區,以租稅減免及廉價土地勞工吸引外資投入,雙管齊下賺取外匯。先讓工商業界人士富起來,有了資本家累積儲蓄轉投資,再帶動經濟快速成長。因此所謂的台灣經濟奇蹟,雖言政府的領導及工商業界的努力功不可沒,其實這個成果也是廣大的工農同胞及其他受薪階級犧牲奉獻所換來的。如果大家同意這段經濟發展史的解讀正確無誤,那麼為了回饋工農及其他低受薪階層人士當年的付出,全民健保設計上,由政府補貼讓社會中下階層只出陽春麵的錢,就能享受牛排大餐亦無不妥。我們的社會若能以這種包容的思維來看待社會主義健保,相信應會認同其存在的必要性。當年軍公教階層18%利息優惠待遇,不也是以相同理念所設計的補貼制度。
  
社會主義的健保也可改革開放

社會主義的健保體制,當然也有其限制與無法突破的瓶頸。社會主義的經濟體制,不管商品或服務品質如何,價格都受管制。一個沒有市場競爭機制的經濟環境,自然缺乏成長動力。同理,在政府壓制價格下的醫療體系,各醫療院所也可能會失去追求服務品質及效率的企圖心。中國大陸近年來推動社會主義的改革開放政策,在政府的有效控管下,允許市場經濟的運作,帶動了整個大陸的經濟繁榮進步,成為社會主義經濟大國的成功典範。其實我們的健保制度也可同樣適用這種社會主義改革開放策略。換句話說,政府可透過獎勵投資方式,鼓勵醫療院所實施醫療產品差異化(product differentiation),開拓自費服務項目以增加收益。就經濟學角度來看,醫療市場在供需原理上應屬於需求價格彈性(price elasticity of demand)較低的商品。亦即,無論醫療費用如何調漲,當人們生病時,還是必須就醫。針對這個需求價格彈性低的基本就醫部份,政府應該採取社會主義制度,透過健保給付有效控管。至於合理的醫療服務品質以上的要求,例如病患要求延長住院日數、提供豪華病房及膳食,或高級健檢服務等自費營業項目,則可讓各醫療院所自行設計醫療產品差異化,以提高其獲利。這種在政府全面管控醫療價格的社會主義體制下,仍容許各醫療院所擁有對其所提供的自費醫療商品定價的自主權,應可開創是醫病雙贏的局面。
  
話雖如此,上述的改革開放策略其實也只是讓醫療院所增加副業收入的治標辦法。治本之道應在於建立能滿足醫界需求的健保給付總額制度。因為現行體制下僧多粥少,有限的健保資源無法填飽全體醫療院所的胃納。所以如何增加健保費收入才是解決問題的關鍵所在。
  
二代健保政策理念具正當性

正因為健保費收入不足以支應醫療費用,造成健保財務連年虧損。二代健保既然尚有爭議,今年無法順利推動,政府只好折衷改採所謂1.5代健保替代方案,以暫時舒緩收支不平衡的惡性循環。該替代方案的健保費收入除課徵一般保險費外,另就源扣繳2%補充保險費,範圍涵蓋租金收入、股利、利息所得、高額獎金、兼職所得及執行業務收入等六項。根據中央健保局評估,預計每年補充保險費可增加兩百餘億元收入,讓未來五年全民健保都可維持財務平衡。
  
然而就長期發展來說,推行二代健保,以家戶總所得作為繳交健保費的計算基礎,讓富者多繳些健保費,才是解決問題的根本之道。如前所述,今日很多富者所享受的經濟成長果實,有一大部分是當年廣大工農同胞及其他受薪階級犧牲奉獻所灌溉出來。很多財團或大企業,都是政府在那個年代的獎勵扶持下而壯大成今天的規模。另外,我們的社會裡,從政府推動的土地重劃或都市更新政策中獲得暴利者,甚或藉由炒作房地產致富者亦不在少數。政府以土地漲價歸公的社會主義價值觀,適度加徵其健保費應符合社會公平正義。從這個角度來看,可把二代健保體制視為社會財富重分配的一部分,政策上有其縮短貧富差距的正當性,而非恣意劫富濟貧。
  
結語

如果能在健保費收入的課題做出長治久安的妥善規劃,相信應可解決大部分神仙也難解的習題。中央健保局擁有充足的資金後,便能跳脫財務黑洞的泥沼,專注於健保資源的合理分配,重新規劃一套符合醫界現實需求的健保總額制度,毋須因資金捉襟見肘而在浮動點值的精算及固定點值的藥價上和醫療院所錙銖必較,引發醫界民怨。若能朝此方向努力,或許能讓謝豐舟教授等有識之士化解「資本主義的社會,社會主義的醫療」之疑慮,並可大幅提升我們社會的醫療品質。

2014年2月25日 星期二

MicroRNAs在急性心肌梗塞診斷上的應用

(刊登於 當代醫學 2013年11月號 第40卷 第11期 870-874頁)

作者: 陳郁安, 王宗道 (中國醫藥大學 醫學系, 台大醫院 心臟內科)


前言

急性心肌梗塞是十分常見且須緊急處理的心血管急症,其死亡率與急救時間有密切關係,因此如何快速確診處置是搶救的關鍵美國心臟學會在2012年提出的最新急性心肌梗塞診斷標準中,除了心肌缺血的臨床症狀、心電圖變化或影像學證據外,還包含了須偵測到先上升和/或後下降的心臟生物標記血中濃度(以心肌鈣蛋白cardiac troponin為佳),且至少有一數值在第99百分位的生物參考區間之上(1)。近年發展的新一代高敏感心肌鈣蛋白(hs-cTnThs-cTnI)分析技術,將可偵測到的血液心肌鈣蛋白濃度下限提升至傳統分析方法的十分之一,也因此有專家建議將其列為急性心肌梗塞的診斷準則(2)。然而,有些高血壓危象(hypertensive crisis)或腎衰竭、心衰竭病患,特別是年長者,其高敏感心肌鈣蛋白數值可能呈陽性,造成臨床上誤診為急性心肌梗塞,即所謂「偽陽性」狀況(3),故仍有其不足之處。最近有研究顯示,特定的微小RNAs (microRNAs, miRs)會在心肌損傷後被釋放至循環血液中。這些細胞內miRs的釋放可能是細胞缺血引發的反應而非單純只是細胞死亡後細胞膜破裂造成的結果(4)。因此,循環miRs (circulating miRs)具備作為心肌壞死早期生物標記(biomarkers)的潛力未來在急性心肌梗塞的早期診斷上應有其應用價值
 
MicroRNAs的生化功能與角色

miRs是非編碼核醣核酸(non-coding RNA),這類RNA並不轉譯蛋白質,而是藉由促進mRNA降解或減弱蛋白質轉譯的方式來調節mRNA或蛋白質層次,進而控制基因表現、訊息傳遞以及蛋白質活性。雖然大多數miRs位於細胞內,仍有不少miRs在細胞外被發現(5)這些穩定的miRs在不同細胞外液中表現其獨特的群組序列,異於大部分RNA分子在細胞外液中迅即被其中之核醣核酸分解酶(RNase)分解的不穩定狀態。這意味著分泌至細胞外的miRs可能以存於exosome或脂肪小泡(lipid vesicles)或與核醣核酸結合蛋白(RNA-binding proteins)結合等方式存在,而免於被核醣核酸分解酶消化分解。因為上述的特性,細胞外miRs被認為具有媒介細胞間訊息傳遞的功能(6)
 
最近亦有研究顯示高密度脂蛋白(HDL)具有運輸內因性miRs的功能,其組成包含磷脂膽鹼(phosphatidylcholine),可和核酸共同形成穩定的三級複合體。另外,比較罹患家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia)病患和健康受試者發現前者之高密度脂蛋白含有較高濃度的miRs而且高密度脂蛋白可將miRs釋出至細胞並改變基因表現(7)
 
由於miRs和細胞間訊息傳遞有關,近年已有不少針對心血管疾病和其他可利用這些血液循環中的攜帶分子來調節系統恆定或促進癌症病理機制形成的研究被提出討論。腫瘤細胞可藉由促血管增生(proangiogenic)miRs的轉移作用連接內皮細胞導致細胞遷移以及血管增生。而在exosomes這類經細胞外吐作用所產生之囊泡裡面的miRs則被發現可以活化類鐸受體(toll-like receptor, TLR),使受體細胞產生致癌基因表現型(8)
 
MicroRNAs具有作為生物標記的潛力

血液中以蛋白質為基礎(protein-based)的生物標記,在低濃度下無法由較敏感的聚合酶鏈鎖反應(PCR)偵測。另外,因其有不同的後轉譯變化(post-translational modifications),使得測量的準確性降低。相反的,circulating miRs在低量即可由聚合酶鏈鎖反應快速偵測,且相對上同質性高,較不致干擾測量(9)。除了上述優點,circulating miRs不僅能存在於人體細胞外液且不被核醣核酸分解酶分解還可抵擋細胞外惡劣的生理環境例如極端pH值或溫度變化miRs穩定性讓它們容易被標的而分離出來。由於circulating miRs具備多項理想生物標記的特性(表一),也因此被期待作為新一代疾病診斷上的生物標記。在臨床應用上,可以由聚合酶鏈鎖反應技術偵測circulating miRs在人體體液中的表現量,而在血漿、血清、尿液以及唾液等體液中,這些表現量的改變分別和不同疾病有關,包括許多癌症和心血管系統疾病(表二)(10)
 


 












 
 
MicroRNAs在急性心肌梗塞診斷上的應用

特異在心臟表現的miRs於心肌組織損傷後會被釋放至血液循環中,因此可作為急性心肌梗塞的血液生物標記。目前有miR-208amiR-208bmiR-1miR-133miR-499等五種miRs被發現在心肌梗塞發作後數小時內其血漿或血清濃度會上升(11)(表三)。其中miR-208a是唯一具心臟專一性(heart-specific)miRmiR-208bmiR-1miR-133miR-499則是在心肌組織高度表現但也會表現於骨骼肌

  

















   














miR-1miR-133於心肌梗塞初期即可於循環血液中檢出
miR-1miR-133被編碼於相同雙基因單位(bicistronic unit),亦即miR-1-1/miR133a-2miR-1-2/miR133a-1叢集(clusters),皆具有抗心肌肥大的特性。動物實驗研究發現,冠狀動脈阻塞發生後6小時,在心臟梗塞的區域可測到下降的miR-1miR-133濃度,在周邊血液則測到升高的 miR-1miR-133濃度;而在急性心肌梗塞病患也同樣可在血液循環中偵測到高濃度的miR-1miR-133 (12),此意味著這些miRs會在心肌組織受傷之後被釋放到血液循環中。該研究也自ST節段上升之心肌梗塞病人在症狀發生後約2.5小時的相同血漿樣本測量TnImiRs,結果顯示miR-1miR-133的尖峰濃度高於TnI,表示與TnI相較,這些miRs在心肌梗塞發生的更早期就被釋放。然而也有研究做出不同結果,一項研究發現miR-1濃度在急性心肌梗塞病患和非典型胸痛病患及健康受試者的血漿樣本表現上並無顯著差異(p=0.12)(13)。在另一個研究中,採集ST節段上升型心肌梗塞病患在症狀發生後24小時內的尿液檢體發現,特異在心臟表現的miRs只有miR-1miR-133a被偵測到(14)。這些不一致結果的原因可能與血液樣本收集時間miR-1miR-133a會被腎臟排出有關。
 
miR-499應用於診斷較久以前發生的心肌梗塞
miR-499是由肌節肌凝蛋白基因(sarcomeric myosin gene, Myh7b)的內含子(intron)編碼,於心肌和骨骼肌都會表現。雖然miR-499在正常的心臟中大量表現,不過當心肌發生缺血時表現量會下降,意指其被損傷的心肌組織釋放至週邊血液循環中(15)。在ST節段上升之心肌梗塞病人的血漿樣本中,與miR-1miR-133相比miR-1miR-133在症狀發生後約2.5小時即達到尖峰濃度,miR-499則在症狀發生後約12小時才達到尖峰濃度(12)。雖然miR-499比起miR-1miR-133在動力學上表現較慢,但仍然會在心肌組織損傷後被釋放至血液循環中,且其較緩慢變化的特質使其可用於診斷較久以前發生的心肌梗塞。
 
miR-208a可作為心肌梗塞早期指標,miR-208b在長期心臟功能評估上具發展潛力
miR-208amiR-208b分別由甲型心肌凝蛋白重鏈(alpha-cardiac muscle myosin heavy chain, α-MHC/Myh6)以及乙型心肌凝蛋白重鏈(β-MHC/Myh7)基因的內含子編碼。有研究發現,miR-208a可經由即時聚合酶鏈鎖反應(real-time PCR)在高達90%的急性心肌梗塞病人之血漿樣本偵測到而健康受試者和非急性心肌梗塞之胸痛患者的血漿樣本則無法偵測到,具高度專一性。另外,在急性心肌梗塞病人症狀發生後4小時內,miR-208a可在全部血漿樣本中測得TnI則只在85%的樣本中測到,似乎較TnI更適於作為心肌梗塞的早期診斷指標(16)。在動物實驗中,miR-208a在心肌梗塞發生後1小時便可於血液中檢出,3小時達到頂峰。miR-208b也在不同研究中被證實在發生心肌梗塞之後其血液循環中的濃度會升高除此之外miR-208b在血液中的含量與左心室射出分率(left ventricular ejection fraction, LVEF)呈現負相關性。因此這也暗示著miRs不僅可當作診斷心肌梗塞的生物標記還可能做為長期心臟功能評估和是否發展成心衰竭的預後因子(15)
 
結語

現階段用於診斷急性心肌梗塞的生物標記常見者如TnI,都是以特定蛋白質結構為基礎的標記這些血液中的生物標記由於蛋白質組成複雜,加上具有多樣的後轉譯變化,使其在偵測上增添不少困難度。而且用於測量這些血液中生物標記的原理常是利用抗原抗體反應,所以生物標記中的蛋白質成分可能與其他蛋白質發生交叉反應(cross-reactivity)而干擾測量結果。miR-208amiR-208bmiR-1miR-133miR-499等在心肌組織高度表現的miRs因具備多項理想生物標記的特性而被高度期待其作為新一代急性心肌梗塞診斷生物標記的潛力。未來心臟醫學界還需要更多研究來證實這些miRs在臨床應用上的診斷意義
   
推薦讀物

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2. Thygesen K et al: Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J. 31:2197, 2010.
3. Olivieri F et al: Aged-related increase of high sensitive troponin T and its implication in acute myocardial infarction diagnosis of elderly patients. Mech Ageing Dev. 133:300, 2012.
4. Olivieri F et al: Circulating microRNAs (miRs) for diagnosing acute myocardial infarction: An exciting challenge. Int J Cardiol In Press, corrected proof, 2012.
5. Weber JA et al: The microRNA spectrum in 12 body fluids. Clin Chem. 56:1733, 2010.
6. Iguchi H et al: Secretory microRNAs as a versatile communication tool. Commun Integr Biol. 3:478, 2010.
7. Vickers KC et al: MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins. Nat Cell Biol. 13:423, 2011.
8. Boon RA et al: Intercellular transport of microRNAs. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 33:186, 2013.
9. Etheridge A et al: Extracellular microRNA: A new source of biomarkers. Mutat Res. 717:85, 2011.
10. Sundarbose K et al: MicroRNAs as biomarkers in cancer. Diagnostics. 3:84, 2013.
11. Creemers EE et al: Circulating microRNAs: Novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease? Circ Res. 110:483, 2012.
12. D’Alessandra Y et al: Circulating microRNAs are new and sensitive biomarkers of myocardial infarction. Eur Heart J. 31:2765, 2010.
13. Corsten MF et al: Circulating microRNA-208b and microRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Genet. 3:499, 2010.
14. Gidlöf O et al: Cardiospecific microRNA plasma levels correlate with troponin and cardiac function in patients with ST elevation myocardial infarction, are selectively dependent on renal elimination, and can be detected in urine samples. Cardiology. 118:217, 2011.
15. Salic K et al: MicroRNAs as biomarkers for myocardial infarction. Curr Atheroscler Rep. 14:193, 2012.

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