血小板在缺血性心臟病中扮演的角色

(刊登於 當代醫學 2012年11月號 第39卷 第11期 869-72頁)

作者: 陳郁安, 王宗道 (中國醫藥大學 醫學系, 台大醫院 心臟內科)   

前言

缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)是用來描述導因於心肌缺血的症候群之通稱，而冠狀動脈粥狀硬化引起之血流減少及阻塞是造成心肌缺血的主要原因，所以缺血性心臟病常又稱冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)。缺血性心臟病的臨床表現症狀可分為心肌梗塞、心絞痛、慢性缺血性心臟病伴隨心衰竭以及心猝死等四種症候群。在上述症候群中，除了穩定型心絞痛(stable angina)是肇因於心肌需氧量超過狹窄冠狀動脈供氧量，和斑塊(plaque)破裂無關之外，其餘症候群的發生大多與斑塊破裂相關的血栓形成有關，而血小板活化所導致之血小板凝集是形成冠狀動脈血栓的主要原因。因此，血小板在缺血性心臟病的病理機轉中扮演了重要的角色。

    

血栓的形成機制與分類

德國病理學家Rudolph Virchow曾提出Virchow’s triad這套假說，用來闡述血栓的形成機制，亦即促使血栓形成的三個主要因素分別為內皮傷害(endothelial injury)、血流滯留或亂流(stasis or turbulent blood flow)以及高凝血性(hypercoagulability)，其中又以內皮傷害為最主要的影響。當血管內皮發生損傷時，其內皮下胞外基質(extracellular matrix, ECM)會暴露出來，引起血小板的黏附與活化，而內皮產生的von Willebrand factor(vWF)則做為內皮下膠原和醣蛋白Iba (GP Iba)血小板受體間的黏附橋⁽¹⁾，促使凝血作用表現以及血栓形成。

  

血栓主要分為動脈血栓(arterial thrombus)與靜脈血栓(venous thrombus)。動脈血栓發生於血流較快之處，其主要影響為阻止動脈血液流動，因此可能導致細胞缺血或梗塞。這類血栓的成分主要為血小板、纖維蛋白、變性白血球以及少量紅血球，它們共同形成網狀結構而疊附於受傷的動脈壁上。因為紅血球含量少，以致於紅色外觀不明顯，故又稱白血栓(white thrombus)。相對地，靜脈血栓則較常出現於血流緩慢的地方，尤其好犯於下肢靜脈。這類血栓與血管壁的黏附較不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。其成分主要為紅血球、纖維蛋白以及少量血小板，由於含有多量紅血球纏繞，因此又稱紅血栓(red thrombus)。

 

血小板在動脈粥狀硬化進程中扮演的角色

有關動脈粥狀硬化(atherosclerosis)形成的機制，目前仍以Ross所提出的損傷反應假說(response-to-injury hypothesis)⁽²⁾最為普遍接受。此假說的觀點是將動脈粥狀硬化視為動脈壁對內皮傷害所引發的慢性發炎及癒合反應。在動脈粥狀硬化早期階段，發炎媒介物質和細胞激素(cytokines)會促成內皮傷害，並刺激動脈壁內低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)膽固醇的蓄積與氧化⁽³⁾。氧化態低密度脂蛋白會吸引血液中的單核球黏著至血管內皮表面，隨後移動到內皮下間隙，並轉變成巨噬細胞。巨噬細胞藉由清道夫受體(scavenger receptor)對氧化態低密度脂蛋白進行無限制吞噬而形成泡沫細胞(foam cells)，泡沫細胞與T淋巴球聚集進一步形成脂肪斑紋(fatty streak)。若動脈硬化繼續進行，則可發展成動脈粥狀硬化斑塊(atherosclerotic plaque)。

 

當血管內皮發生損傷，使內皮下胞外基質暴露出來接觸到血小板後，會引起血小板的一連串反應，包括黏附(adhesion)和形狀改變、分泌或釋出反應以及聚集(aggregation)。血小板活化後分泌顆粒產物ADP及血管收縮劑產物thromboxane A2(TxA2)，以放大血小板聚集作用，形成初級止血栓(primary hemostatic plug)。之後凝血酶(thrombin)結合蛋白酶活化受體(protease-activated receptor, PAR)，並與ADP及thromboxane A2共同引起更多血小板聚集。接著血小板收縮產生融合團塊，即為次級止血栓(secondary hemostatic plug)。另一方面，這些活化的血小板也會分泌血小板第四因子(platelet factor 4, PF4)，誘導單核球分化成巨噬細胞，並促進巨噬細胞吞噬氧化態低密度脂蛋白，增加泡沫細胞的形成⁽⁴⁾。此外，活化的凝血酶不僅會引發血小板分泌血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，造成平滑肌細胞(smooth muscle cells, SMCs)從血管中膜移行至內膜，還可以經由活化JAK/STAT路徑直接誘發平滑肌細胞增生⁽⁵⁾。這種異常的平滑肌細胞增生，將導致血管內膜增厚而變得狹窄。

 

動脈粥狀硬化斑塊破裂與血栓之關聯性

動脈粥狀硬化斑塊的主要組成有：[1]細胞(包括平滑肌細胞、巨噬細胞和T淋巴球)、[2]胞外基質(包括膠原、彈性纖維和蛋白多醣)以及[3]細胞內、外脂質，這些組成成分的比例在不同的斑塊中可有所不同，但基本架構皆為表層纖維帽(fibrous cap)加上深層壞死性脂肪核心(necrotic lipid core)。穩定型斑塊(stable plaque)擁有較厚的纖維帽與較小的脂肪核心，且鮮少表現發炎反應。相對地，易損型斑塊(vulnerable plaque)或稱不穩定型斑塊則具有較薄的纖維帽與較大的脂肪核心，並且在斑塊的肩膀處(shoulder regions)常聚集大量巨噬細胞及泡沫細胞，這些細胞會產生很多分解酶如基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)來分解細胞間質，使斑塊纖維帽產生裂隙或潰瘍，甚至引發斑塊破裂。

 

在不穩定型斑塊中，受損的纖維帽使得易生成血栓的物質(thrombogenic material)暴露至管腔中的血液，引起血小板活化凝集。大量的血小板會堆積疊附於破裂的硬化斑上，形成初始白血栓。隨後覆蓋而來的才是纖維蛋白與富含紅血球的紅血栓⁽⁶⁾。有研究指出，利用冠狀動脈血管鏡(coronary angioscopy)觀察，發現不穩定型心絞痛和急性心肌梗塞的血栓成分並不相同，前者是以富含血小板之白血栓為主，後者則以富含紅血球之紅血栓為主⁽⁷⁾。這個結果反映出血栓的組成物質具有時序性，而且也與血流阻塞程度有關。白血栓的生成早於紅血栓，並具有緊密的纖維蛋白網狀結構(fibrin network)。再者，白血栓發生於冠狀動脈血流尚未完全阻斷的情況，之後隨著白血栓的堆積，使得血流速度愈來愈慢，待至血流停滯(stasis)時紅血栓才形成。因此，斑塊破裂後之血栓形成是導致急性冠心症候群(acute coronary syndrome, ACS)的主要致病機轉。然而在整個事件中，初始血栓的主要物質血小板的確扮演了重要的角色。

 

結語

血小板在缺血性心臟病中，不僅受血管內皮受傷發炎反應之活化而參與動脈粥狀硬化斑塊的形成，同時也是初始血栓的重要組成。紅血栓與白血栓的產生在急性冠心症候群中並非獨立的事件，而是有時序性的。一般抗血栓藥物可分為抗血小板劑與抗凝血劑兩類，前者是針對白血栓，後者則針對紅血栓治療。因此，了解白血栓與紅血栓的性質差異，亦有助於臨床上做正確的治療選擇。

 

鑒於血小板在缺血性心臟病致病機轉上的重要性及多項大型臨床試驗結果，美國心臟學院/美國心臟學會治療準則(ACC/AHA guideline)建議，針對ST節段上升或非上升的急性冠心症候群病患之抗血小板治療應使用aspirin合併clopidogrel兩類抗血小板藥物。然而，clopidogrel是一種前驅藥物(prodrug)，其轉化為活性代謝物的速度略慢且具多變性。近來新發展的口服抗血小板藥ticagrelor和clopidogrel相較之下，其降低心血管事件(包括心肌梗塞和中風)的效果較佳，且不會增加嚴重出血的副作用⁽⁸⁾。這些新型抗血小板藥物的推出可說是急性冠心症候群治療上的突破。

 

推薦讀物

1. Zaverio M Ruggeri et al: The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thromb Res 120: S5, 2007
2. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 362: 801, 1993
3. Kevin Croce et al: Intertwining of thrombosis and inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Hematol 14:55, 2007
4. S. Lindemann et al: Platelets, inflammation and atherosclerosis. J Thromb Haemost 5: 203, 2007
5. Madamanchi NR et al: Thrombin regulates vascular smooth muscle cell growth and heat shock proteins via the JAK-STAT pathway. J Biol Chem 276: 18915, 2001
6. David E. Gutstein et al: Pathophysiology and clinical significance of atherosclerotic plaque rupture. Cardiovascular Research 41: 323, 1999
7. Mizuno K et al: Angioscopic evaluation of coronary artery thrombi in acute coronary syndromes. New Engl J Med 326: 287, 1992
8. Wallentin L et al: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med 361: 1045, 2009

醫療刑責明確化公聽會：醫界如何殺出重圍

(2012.06.21)

  

法務部將於7/6舉辦「醫療行為是否除罪化或過失責任應否嚴格化」公聽會。醫療刑責明確化修法議題影響往後醫病關係深遠。如何迎擊公聽會上可能遭遇的反對聲浪，在此分享一些個人淺見供大家參考。

  

突破「法律之前人人平等」的防線

「法律之前人人平等」是普世價值。反醫療刑責明確化陣營往往祭出這塊神主牌視為最堅強的防線。克勞塞維茲於『戰爭論』中提出，在戰場上應集結主力在決定點上。我們唯有突破這道固若金湯的馬其諾防線，才能殺出仇醫重圍。反明確化陣營認為，醫療疏失若可除罪，那麼其他行業如職業司機，開車肇事是否亦可比照除罪？照此延伸下去豈不天下大亂？因此，若立法讓醫療人員除罪，在法理上有違反個案立法禁止原則之嫌。乍聽之下，言之成理。然而，這種論述在邏輯推論的前提仍有程度上之差異性。職業司機只要遵守交通規則，注意行車安全，即可免除絕大部分的肇事因素，乃常人所能及的職業行為。反觀醫療行為錯綜複雜且具不確定性，其困難程度遠高於行車駕駛。所以醫療行為有其特殊性，不該以一般刑責來規範。

  

打破法界歸咎醫師是加害者的迷思

病患到醫院就診即意味著其身體已有病痛，不能因就醫前已存在的傷害，在醫療結果未如預期之下，就視醫師為原加害者。這種過度簡化的因果關係，在邏輯上是站不住腳的。法官常以結果論罪，要求醫師概括承受病患就醫前後所有傷害的責任，這是我們醫界無法承受的痛。試問，消防員進入火場搶救受困民眾，若獲救民眾身體有所損傷或不幸罹難。則依上述邏輯，傷亡民眾或其家屬是否也可質疑救災疏失而認定消防員為加害者，要求其負刑責及民事賠償責任？照此延伸下去豈不也是天下大亂？所以我們應耐心說服反明確化陣營，以消弭這種差別待遇的仇醫情結。

  

祛除悲情效應 回歸公理是非

法界人士的人生經歷中，多曾扮演過病患角色，卻少有從醫經驗。所以遇有醫療糾紛時，有些法官常不自覺對病方釋出較多同理心。相信公聽會的其他與會人士也多少會有同情弱者情結，因此醫界一開始就處於不利的挨打地位。針對這個困境，我們應設法營造情境，讓反對陣營也能設身處地思考醫療人員的難為。畢竟醫護不是神仙或聖人而永不犯錯，尤其在高壓過勞的艱辛工作環境下，其負荷能力有其極限。我方與會代表可多描繪醫界現實悲慘生態，以爭取和病方同屬弱勢的平等立足點。唯有站在情、理、法不失衡的溝通平台上，正反雙方才可理性論斷公道是非。

  

援引判例是向法界訴求的最佳武器

法界人士向來喜歡依法論法，判例經常是其作判決的參考指標。針對醫療刑責明確化議題，希望與會醫界先進們能以援引判例的模式，列舉各國現行醫療法規，以驗證我們訴求的合理性。綜觀鄰近各國，大多規定醫療人員只有嚴重不負責任或重大過失，而造成病患死亡或嚴重傷害者，才須負刑事責任(這就是多數在推動的醫療刑責明確化!)。至於各國相關法規細節，則有勞精通醫療法的朋友踴躍提供給與會代表參考。以援引判例的方式提出訴求，應較能為法界人士所接受。

  

理性訴求取代抨擊謾罵

法務部這次邀請法界、醫界、學界及民間團體代表與會，相信參與討論的各代表都是學有專精的社會菁英。民粹式的批判謾罵只會造成反感，無助於問題的溝通解決。唯有訴諸於具學理基礎的論述以及邏輯條理式分析，讓大眾了解醫療刑責明確化對醫病關係的重要性，以及有效留住急重症科醫護的急迫性，方能引起各界的認同，轉而支持醫界的訴求。

如何解決醫界急重症科當前困境

(2012.04.04)

 

醫療糾紛判賠高額化

近年來醫療糾紛賠償金出現高額化現象。台北市立聯合醫院婦幼院區十多年前因麻醉醫療糾紛，經多年爭訟，去年最高法院判賠四千三百多萬元。日前台中童綜合醫院神經外科也因醫療糾紛遭判賠三千多萬，引起醫界一陣譁然。有關此天文數字賠償的判決，從法界的角度來看，是依法論法，判決上並無瑕疵。但若站在醫界的立場，這將會使醫師背負沉重的壓力，甚至造成恐慌。結果只會讓更多醫師不敢再勇於救人。如此一來，邱小妹人球案勢必愈來愈多。這對社會及廣大病患也是一種傷害。日趨惡化的醫病關係，已使得內、外、婦、兒及急診等急重症科醫護人員招募困難。醫學生面對臨床選科時，對五大科往往避之唯恐不及。救命醫師人力斷層的時代即將來臨，醫界有識之士為此憂心不已。政府當局也意識到問題嚴重性，衛生署擬推動「醫療爭議處理法」，針對生育、手術、麻醉等醫療爭議訂出補償上限，暫訂200萬元，以期減少醫療訴訟。據衛生署醫事處處長石崇良表示，政府將成立每年40億元的醫療事故救濟基金，由公務預算、各級醫療院所各自分攤20億元。雖言政策立意良善，但若無配套限制條件，成效恐怕難如預期。因為若病患及家屬不滿意200萬元上限賠償金，仍可藉由民事訴訟繼續求償。所以很容易形成200萬賠償金只是起跳而非上限。

  

(1) 推動強制性醫療責任保險制度

根據保險事業發展中心統計資料顯示，截至2010年底，醫師投保醫師業務責任險數為6148件，投保率僅約一成。由於投保人數不足，無法分攤風險而導致投保費率相當高。故應由政府規定強制納保，將風險等級甲、乙、丙、丁、戊類全部納入以降低投保費率，減輕急重症醫師的負擔。也許低風險科別醫師認為強制納保不公平，可是依目前醫界搶小科的亂象，低風險科別的醫療市場很快就會嚴重飽和。大家應有遠見，避免唇亡齒寒。唯有留住高風險五大科醫謢人員堅守崗位，才能使各科人力均衡發展。

  

(2) 設立重症醫療疏失的療養中心

醫療糾紛案件的賠償金額會高達數千萬是因其判決依歷年簡易生命表平均餘命，計算患者的看護費及其未工作的機會成本，數十年加總而得。這樣的邏輯推論常導致醫界與法界互不認同。以法界觀點來看，此為加害者對受害者的補償，合情合理。然而站在醫界立場，醫療結果未如預期並不表示醫師是加害者。何況以平均餘命換算賠償金額也是個過於抽象的概念。如果患者活不到平均壽命，那麼超出的賠償金是否該退還？如果患者活過平均壽命，又是否該追加賠償金？這種把有爭議的醫療行為定義醫師為加害者，而且動輒判賠天文數字的賠償金，難免讓醫界難以接受。醫界法界各有堅持的困境下，政府應介入此紛爭，分區設立重症醫療疏失的療養中心，確保患者不必依平均餘命計算而能得到終生照護。以台北市立聯合醫院判賠四千三百多萬元一案為例，據患者家屬接受聯晚採訪時表示，患者變植物人後在醫院接受照護，近十多年來住院及醫療、看護費用，就花了兩、三千萬元(聯合晚報2012/04/02)。若能由重症中心照護，一方面病患可得妥善照護，減輕家屬體力及精神負擔，同時醫師亦不須承擔鉅額賠償金而不敢勇於救治病患，這該是個雙贏的策略。既然政府將成立每年40億元的醫療事故救濟基金，由公務預算、各級醫療院所各自分攤20億元。這筆經費如果用來成立各區重症醫療疏失的療養中心，或許可得到更大的效益。

  

(3) 加速立法醫療疏失除罪化

目前政府已修正醫療法規加入除罪條款，但根據醫療法第82條第3項修正草案中規定，若醫師故意或嚴重違反注意義務及偏離醫療常規者，仍須負刑事責任。上述限制條件正是造成醫界、法界最大的爭議來源。當然，法界認為法律之前人人平等，醫師也不該例外。然而我們懇請法界有識之士，也能設身處地考慮，畢竟醫學知識領域仍有許多盲點，身為醫師所需面對每位病患的醫療不確定性，每天戰戰兢兢堅守崗位的苦心。再者醫師依法無拒絕病患的權利，醫師不該因醫療結果未如預期就被視為加害者，讓患者及家屬動輒以刑事訴訟附帶民事賠償的模式，把醫師當作罪犯。在醫院與法院之間疲於奔命的醫師，都已自顧不暇，還能奢談什麼視病猶親的崇高理念。

  

結語

上述三個政策方向，該是醫病雙贏的策略。藉此機會拋磚引玉，期待大家集思廣益，共同努力解決目前的困境。