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作者: 陳郁安, 羅名宇, 黃國晉 (中國醫藥大學 醫學系, 台大醫院 家醫部)
關鍵詞：Brugada syndrome, sudden cardiac death, ventricular fibrillation
前言
Brugada症候群是一種可致死的心室性心律不整疾病，其最早的病例報告是在1992年由西班牙醫師Pedro Brugada和Josep Brugada所提出(1)，報告中描述八位先前沒有結構性心臟疾病的病患，卻發生反覆昏厥(syncope)或心因性猝死(sudden cardiac death)。這些病患的心電圖呈現右胸前導程(V1-V3)之ST節段上升及右束枝傳導阻滯(right bundle branch block, RBBB)，但QT間距正常。至1998年，有研究發現部分Brugada症候群的病因和第三對染色體短臂(chromosome 3p21)上的心肌鈉離子通道基因(cardiac sodium channel gene, SCN5A)突變有關(2)，此為第一個被發現的致病基因。之後在各國也陸續發表類似病例報告，不過此症候群的盛行率仍以亞洲地區較高，且男性比女性來的常見，發病年齡多在青壯年時期。而事實上在Brugada醫師發表更早之前，東南亞各國即出現過類似病例。這些病患多為健康年輕男性，於晚上睡夢中發生猝死，因此被稱為突發性不明原因夜間猝死症候群(sudden unexplained nocturnal death syndrome, SUNDS)。後來有研究證實SUNDS和Brugada症候群在基因表現型及功能上是相同的病症(3)。自從台灣逐年引進來自東南亞的外籍勞工之後，偶發的外籍勞工猝死事件也引起勞工委員會的重視，並曾委託醫界學者進行相關研究以釐清病況。本文將從Brugada症候群的臨床表現及診斷、病理機轉到治療預後等逐一介紹，以供第一線臨床醫師作為參考。
臨床表現及診斷
Brugada症候群常發生在先前沒有結構性心臟疾病的健康個體，是一種可引發心因性猝死的遺傳性疾病。在臨床上可能表現多形性心室心搏過速(polymorphic ventricular tachycardia, PVT)引起之昏厥、心室顫動(ventricular fibrillation, VF)或心因性猝死、夜間瀕死狀呼吸(nocturnal agonal respiration)、心悸(palpitations)、以及胸痛。這些在文獻報告中所提及的症狀，多發生於休息或睡眠中，鮮少與活動相關(4)。
從心電圖上右胸前導程的ST節段變化來診斷Brugada症候群，大致可分成三種型態[表一]：第一型是出現J波上升伴隨拱形(coved-shaped)ST節段，在最高點位置上升幅度≧0.2毫伏特，之後逐漸下降，接著形成一負向T波(negative
T wave)，也可能呈現右束枝傳導阻滯(RBBB pattern)，不過RBBB
pattern的表現非主要診斷之依據；第二型則是一開始J波上升≧0.2毫伏特，ST節段呈現鞍背狀(saddleback configuration)，之後下降至≧0.1毫伏特，形成溝槽狀(trough)ST節段，接著形成一正向或雙相(biphasic)T波；第三型的J波上升後ST節段可能呈現拱形或鞍背形，幅度＜0.1毫伏特，接著形成一正向T波。其中第二型和第三型心電圖表現只能懷疑是Brugada症候群，在診斷上意義較不大。Brugada症候群必須在心電圖上觀察到至少一個右前胸導程出現第一型ST節段上升，再加上家族病史或心律不整相關的臨床症狀等任一項標準才能確診[表二](5)。
病理機轉
Brugada症候群是一種不完全體染色體顯性遺傳(autosomal dominant with incomplete penetrance)疾病。目前已知大約有20%病患導因於鈉離子通道(sodium channel)基因突變，另外約10%病患是L型鈣離子通道(L-type calcium channel)基因發生突變，而有不到1%病患的突變基因是發生在甘油-3-磷酸類去氫酶胜肽(glycerol-3-phosphate dehydrogenase-like peptide, GPD1-L)或腺苷三磷酸敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel)[表三](6)。就Brugada症候群的遺傳模式而言，男女性別繼承缺陷基因的機率理應相等，然而在臨床表型上，男性盛行率卻為女性的8~10倍。有些動物實驗及臨床研究對此提出解釋，認為男性因擁有較高睪固酮(testosterone)濃度而表現較明顯的短暫鉀離子向外電流(transient outward potassium current, Ito)，可能因此強化Brugada表現型(4)。
從心臟電氣生理學的的觀點來探討Brugada症候群的病理機轉，目前較為廣泛接受的假說有兩個，分別為再極化假說(repolarization
hypothesis)及去極化假說
(depolarization hypothesis) (5), (7), (8)：
一、再極化假說 (repolarization
hypothesis)
再極化假說闡述了Brugada症候群的心電圖表現以及其誘發心室性心律不整的較高風險性，乃動作電位(action
potential, AP)第一期末期離子電流的移動影響電位平衡的直接結果。由於鈉離子通道的病變，在動作電位第一期心肌細胞去極化時，流入細胞膜的離子電流減少，相對造成較明顯的短暫鉀離子向外電流，而產生一心外膜動作電位切迹(action potential notch)，亦即在心電圖上觀察到的鞍背形ST節段上升。另外，L型鈣離子通道在活化不足的情況下流入電流減少，導致動作電位第二期的高原期(plateau
phase)無法維持，下降的動作電位切迹可能最後會伴隨著延長的心外膜動作電位切迹，形成顛倒的再極化方向，而在心電圖上表現拱形ST節段上升及反向T波。此一連串電氣異常在右心室的心外膜比心內膜明顯，這樣的動作電位差和心電圖中的J波上升有關。由於心外膜與心內膜動作電位的異質性(heterogeneity)，容易促成去極化第二期的再迴旋(phase
2 reentry)，引起源自心外膜的心室額外收縮(ventricular
extrasystoles)，這些額外收縮可能誘發多形性心室心搏過速(PVT)或心室顫動(VF)。
二、去極化假說 (depolarization hypothesis)
去極化假說中描述心臟電氣傳導延遲為Brugada症候群的主要病生理機轉。在一些心電圖表現如延長的PR區間和完全束枝傳導阻滯(CBBB)等異常；以及在心臟電氣生理學檢查(electrophysiology
study, EPS)中發現有些Brugada症候群病患具有延長的心室內傳導時間(H-V
interval)，和心內膜/心外膜定位(mapping)等臨床研究，都是支持此論點的證據之一。也有些研究報告顯示，病患中具有較長H-V
interval者，多帶有SCN5A突變基因。雖然大部分Brugada症候群病患在磁振造影(magnetic
resonance imaging, MRI)檢查結果為正常，但有研究指出，少數病患在磁振造影或心肌切片(myocardial
biopsies)檢查中被發現有輕微心臟結構異常，包括右心室出口(right
ventricular outflow tract, RVOT)增大或右心室肥大及纖維化，這些異常可能造成心臟電氣傳導速度在右心室減慢，延遲了右心室出口(RVOT)電氣傳導的活化，而易造成電傳導迴路(electrical
reentry)，引發心室性心律不整。
再極化假說在動物及人體試驗均獲得支持，而去極化假說在動物實驗尚未被證實，不過有愈來愈多臨床證據支持這個論點。儘管這兩種假說的爭議仍在，但也有證據同時支持這兩種理論，認為其並不互相牴觸。心臟醫學界未來還需要投入更多研究來釐清此議題。
治療及預後
針對Brugada症候群病患的處置，主要包括裝置植入式心臟整流去顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)和藥物治療等方式。植入ICD是目前唯一被證實最有效預防心因性猝死的治療方法。因此，有嚴重症狀的第一型Brugada症候群病患應建議植入ICD。至於是否藉由心臟電氣生理學檢查作為評估心律不整危險分級的工具，仍備受爭議。Brugada J et al的研究指出，在心臟電氣生理學檢查時所誘發的持續性心室心律不整是心臟不良事件的獨立預測因子，但在其他研究則無法獲得證實(5), (9)。近年有學者提出，在Brugada症候群病患的電氣生理研究中，實行心內膜/心外膜定位發現，在右心室出口前方的心外膜有異常的低電位及延遲去極化情形。於此異常區域施行高頻電燒灼術(radiofrequency catheter ablation , RFCA)，可使78%病患其心室心搏過速/心室顫動不被誘發和89%病患的心電圖恢復正常，並減少之後心律不整的復發(10)。而藥物的使用主要是為降低裝完ICD後的復發率，屬於輔助角色，並非第一線治療方式。在選擇上可以採用抑制短暫鉀離子向外電流(Ito)或增加鈉/鈣離子電流(INa / ICaL)的藥物，例如Quinidine具有阻斷Ito的功用，可用於預防心室顫動和抑制自發性心室心律不整(11)。
有關Brugada症候群病患發生心因性猝死的預後及危險因子探討，有研究報告顯示，無臨床症狀者其發生心律不整的危險性相對較低，而出現臨床症狀以及表現第一型ST節段上升之異常心電圖變化，則是唯一引發心律不整事件的獨立預測因子。至於有心因性猝死之家族史、性別、擁有SCN5A突變基因表現型、或在做電氣生理學檢查時誘發心室心搏過快之心律不整(tachyarrhythmia)等變項參數的預測價值並不明確(12)。不過上述這些研究對象的平均診斷年齡約在45歲上下，對於年輕型的Brugada症候群病患並未做充足探究，因此未來仍需更多的研究資料來評估預後因子。除此之外，發燒可能會促成Brugada症候群病患表現第一型Brugada心電圖模式，並誘發多形性心室心搏過速/心室顫動，因此密切的心電圖監測和退燒在這群病患的處置是相當重要的(5)。
基因檢測(genetic
testing)在Brugada症候群具有其必要性及重要性(13)。目前針對確診病例，均應做SCN5A基因檢測。若只單表現第二或第三型Brugada心電圖模式，則不須做基因檢測。而一等親也建議做基因突變篩檢(mutation-specific
genetic testing)，以便提供遺傳諮詢及早期發現其他可能罹病的家屬。
結語
近幾年醫界研究學者對於Brugada症候群的臨床症狀、心電圖表現及病生理機轉，已有廣泛描述，但在分子生物學領域的研究則較受限。目前普遍認同Brugada症候群是一種遺傳疾病，然而只有約不到30%的病患被鑑定出相關的基因突變，亦即仍有將近70%的病患尚未找到致病的基因診斷。最近有新的研究發表指出，SCN2B基因的錯義突變(missense mutation)也和Brugada症候群的致病相關(14)，相信日後陸續會有更多遺傳學研究上的突破。
Brugada症候群雖不是最常見的疾病，但由於其盛行率在亞洲地區較高，尤其近年來台灣大量引進來自東南亞的外籍勞工，加上此病症具有引發心因性猝死之危險性，因此仍值得第一線醫師留意。
參考資料
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