肺栓塞－從病理機轉到診斷治療策略

(刊登於 台灣內科醫學會 <內科學誌>  2014；25 (5)：307-15.)
http://www.tsim.org.tw/journal/jour25-5/01.PDF

作者: 陳郁安, 張坤正 (中國附醫 內科部 心臟血管系)  

摘要

肺栓塞大多是深部靜脈栓塞的併發症，與深部靜脈栓塞同為靜脈血栓症的臨床表現，因此擁有共同的危險因子。在臨床上面對懷疑是肺栓塞的病患時，評估計畫應包括詳細回顧靜 脈血栓症的相關病史及確實的理學檢查，而非將肺栓塞和靜脈栓塞視為兩類獨立的病症。肺 栓塞的臨床症狀和徵象變化範圍廣，常不具特異性。目前診斷策略主要還是先評估血液動力 學狀態，確定穩定後，可再藉由臨床風險評估系統(Wells score和Geneva score)預測肺栓塞的 可能性，之後才是進入實驗室檢查和影像學診斷。在美國醫界的研究報告指出，肺栓塞是心 肌梗塞和腦中風後導致血管性死亡最常見的原因，同時也是對住院病患而言，居首位能預防 死亡發生的疾病。換言之，雖然肺栓塞有其高致命的危險性，但若能及早做出診斷與治療， 並落實預防性評估工作，相信此可避免的死亡風險應能降低。

關鍵詞

肺栓塞(Pulmonary embolism)
Virchow氏三合症(Virchow’s triad)
臨床檢測前機率(Clinical pre-test probability)
血栓溶解治療(Thrombolytic therapy)

前言

靜脈栓塞(venous thromboembolism, VTE)是指血栓發生於靜脈而造成栓塞。較深部之靜脈產生的血栓栓塞，稱為深部靜脈血栓症(deep vein thrombosis, DVT)，通常位於下肢，但也可能發生在上肢、腸繫膜及大腦靜脈1-2。當這些血栓破裂脫落，則可能隨著血流通過右心到肺動脈，造成肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。大約90%的肺動脈血栓來自小腿靜脈，最常見的是膕靜脈(popliteal vein) 等近側靜脈3。肺栓塞的臨床症狀和徵象不具特異性(non-specific)，從輕微的無症狀到嚴重發生心因性休克都有可能，且隨著病患本身的心肺功能缺損程度而有所差異，加上其誘發因子廣泛，因此在診斷上有其困難度。在美國醫界的研究報告指出，肺栓塞是心肌梗塞和腦中風後導致血管性死亡最常見的原因之一，同時也是對住院病患而言，能預防死亡發生的疾病中居首位3-4。換言之，雖然肺栓塞有其高致命的危險性，但若能及早做出診斷與治療，並落實預防性評估工作，相信此可避免的死亡風險應能降低。

病生理學與危險因子

一、血栓的分類
血栓可分為動脈血栓(arterial thrombus) 與靜脈血栓(venous thrombus)。動脈血栓的成分主要為血小板、纖維蛋白、變性白血球和少量紅血球，它們共同形成網狀結構而疊附於受傷的動脈壁上。其常發生在血流較快的地方，主要影響為阻止動脈血流動，因此可能導致細胞缺血或梗塞。相對地，靜脈血栓的成分主要為紅血球、纖維蛋白及少量血小板，較常出現於血流緩慢的地方，尤其好犯於下肢靜脈。靜脈血栓與血管壁的黏附較不穩定，容易被血流沖走而形成栓子(embolus)。

二、血栓形成的機制
促使血栓形成的機制， 可由德國病理學家Rudolph Virchow提出的Virchow氏三合症(Virchow’s triad) 來解釋。此假說描述促使血栓形成的三個主要因素為：血管內皮傷害(vascular endothelial injury)、血流的改變(alterations in blood flow) ， 包括血液滯留或亂流(stasis or turbulent blood flow)、以及高凝血性(hypercoagulability) ，其中以血管內皮傷害的影響最大。

(一) 血管內皮傷害 (Vascular endothelial injury)
血管內皮傷害對動脈血栓形成的影響尤其重要5。在正常血流較快之處，如心臟腔室內或動脈循環中，因血小板不易黏附，加上活化凝血因子(activated coagulation factors) 隨血流被沖洗掉，而不易發生凝血現象。當血管內皮發生損傷時，其內皮下胞外基質(extracellular matrix, ECM)會暴露出來，引起血小板的黏附與活化，而內皮細胞產生的von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF) 則做為內皮下膠原和血小板受體醣蛋白Iba 次單元間的黏附橋6，促使凝血作用表現以及血栓形成。

(二) 血流的改變 (Alterations in blood flow)
血液滯留是促成靜脈血栓的重要因素7-8。國外研究發現， 抗凝血路徑 (anticoagulant pathway) 的啟動和內皮蛋白質C受器(endothelial cell protein C receptor, EPCR) 及凝血酶調節素(thrombomodulin)等內皮細胞表面成份有關9-11。因此，當血液從大血管流入微循環時，由於內皮細胞暴露於血液的面積大幅增加，抗凝血作用也跟著提升。相對地，當血液滯留而延長在大血管內的時間，微循環的抗凝血作用也會受限，進而提高血栓形成的可能性。

(三) 高凝血性 (Hypercoagulability)
高凝血性不是常見促成血栓的因素，但仍具重要性，其泛指任何容易造成血栓症之凝血路徑的改變，可分成遺傳性和後天性兩類病症( 表一)12-14。遺傳性病因中，以第五因子(Factor V) 和凝血酶原(prothrombin) 基因突變最為常見，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶(antithrombin)缺乏則較罕見。然而研究發現，比起第五因子和凝血酶原突變，蛋白C和抗凝血酶缺乏引發靜脈栓塞或肺栓塞的危險強度更高14-15。後天性病因如長期臥床、外傷或手術傷害、罹患惡性腫瘤、使用口服避孕藥、懷孕及肥胖等，大多也會造成血液滯留或高凝血狀態。

上述所提的Virchow’s triad 之血栓形成三要素，是可以相互促成的，而非獨立存在。血管內皮損傷可造成局部血流改變及影響凝血功能。血流的改變則可能使血小板被帶到血管內皮細胞，促進內皮活化。再者，由於內皮細胞主要的氧灌流直接來自血管腔的血液，所以血液滯留使血紅素去飽和的作用，將造成內皮缺氧損傷，進而誘發一連串凝血和血栓形成反應16。總而言之，血栓栓塞症的危險因子可依Virchow’s triad做一歸類( 圖一)。

臨床表現與診斷

一、肺栓塞的臨床症狀和徵象
肺栓塞在不同病患的臨床表現上差異性頗大，從無症狀到發生猝死都有可能，其嚴重程度主要決定於肺血液動力學的衝擊，也和病患本身的心肺功能缺損與否有關。血栓栓塞會使肺動脈血管阻力上升導致肺高壓(pulmonary hypertension)。研究發現，過去沒有心肺疾病的病患，其肺血管床阻塞程度須達30-50%才會引起肺高壓，相對地，有心臟或肺臟疾病史的患者，肺循環中只要些微阻塞，就足以造成肺高壓17-18。

超過80%的肺栓塞病患會抱怨有突發性呼吸困難(sudden-onset dyspnea)的情況， 但也有可能是活動引起的漸進性呼吸困難18。胸痛也是常見症狀之一，雖然有時候的確不容易與心絞痛區分，但肺栓塞造成的胸痛是源於肺動脈擴張或梗塞的肋膜刺激，而產生胸骨下銳痛(sharp pain) ，偶爾會伴隨咳嗽或少量咳血。心搏過快(tachycardia)和呼吸急促(tachypnea)也暗示著肺栓塞的可能性。在更嚴重的情況下，灌流差會導致低血壓，心輸出量驟降則會引發昏厥(syncope) ， 最後甚至造成心跳停止(cardiac arrest)。

在身體診查方面，美國在2011 年一篇收錄1880 名肺栓塞確診病患的研究統計報告指出，深部靜脈栓塞徵象(signs) 如腳腫是肺栓塞確診病患在急診室中最常見的發現，約佔所有確診病患的23.5%，其次分別為呼吸窘迫(respiratory distress) ，佔16.4%、胸部聽診囉音(rales) ，佔8.4%、以及發汗(diaphoresis) ，佔7.1%19。

二、肺栓塞的臨床風險評估系統
肺栓塞的症狀和徵象變化範圍廣，常不具特異性。雖然急性呼吸困難和肋膜性胸痛等是較常見的臨床表現，但也是許多心肺疾病的共同症狀，因此增加不少診斷困難度。為了增加臨床評估客觀度，醫界提倡以臨床檢測前機率(clinical pre-test probability)做為診斷肺栓塞的初步評估。從過去二十年起，陸續有學者提出各式罹患肺栓塞的風險評分系統，其中以Wells score 和修改版Geneva score 兩套評分系統最為廣泛使用( 表二)20-21。Wells score 和Geneva score 是以深部靜脈栓塞或肺栓塞的症狀、徵象及危險因子等三大主軸做分項評估。這兩種計算罹患肺栓塞可能性的方式，原先都是將受評病患依得分歸入“高機率＂、“中等機率＂及“低機率＂等三族群。後來為了提升臨床決策便利性，將得分結果分群改良為“可能是肺栓塞＂和“較不可能是肺栓塞＂等兩類(two-level rules)21。

三、肺栓塞的心電圖表現
十二導程心電圖中，在導程Ⅰ出現S波，導程Ⅲ出現Q波以及T波倒置，是1935年首次由McGinn和White提出用以描述肺栓塞引起之急性肺心症(acute cor pulmonale)的心電圖表現22。這種特殊S1Q3T3 型態，常被誤認為肺栓塞的特異性診斷。事實上，只有大約不到25%最終確診為肺栓塞的病患在心電圖上表現S1Q3T3 型態23-24。肺栓塞病患最常見的心電圖異常是竇性心搏過速(sinus tachycardia)，其心率可達100-125 次/ 分，如果嚴重到發生明顯右心室阻塞或低血氧，則心率可能更快23, 25。也有大約不到10%的肺栓塞病患是以心房顫動(atrial fibrillation)呈現25。另外，因右心室過勞(strain)造成的短暫不完全或完全右束枝傳導阻滯(right bundle branch block, RBBB)則可在一些大片急性肺栓塞(massive acute pulmonary embolism)病患的心電圖發現26。ST節段小幅下降也是常見的異常表現，表示可能因肺栓塞促使心臟生理性過勞而造成心肌缺血23。研究報告也曾提出少數肺栓塞在V1-V4 導程呈現ST節段上升的案例27-28。針對ST節段上升的原因有兩種可能機轉27,29,30：一為肺栓塞造成突然升高的右心壓力，導致栓子通過開放性卵圓孔(patent foramen ovale) 或心房中膈缺損(atrial septal defect) 進入左心，引起奇異栓塞(paradoxical embolism)；另一為肺栓塞所致的右心室過勞或低血氧，誘發兒茶酚胺急遽上升(catecholamine surge) ，造成冠狀動脈痙攣(coronary spasm)。

肺栓塞的心電圖異常變化，在嚴重栓塞(massive embolism)或次嚴重栓塞(submassive embolism)的病患中較容易測出31， 但大體而言並不具特異性，甚至有一部分病患其心電圖結果完全正常。這些暫時性的心電圖非特異性變化，並不足以使之做為肺栓塞的單一診斷工具。儘管如此，這些檢測結果在預後上仍扮演著重要的角色。有研究顯示，心電圖若呈現右心室過勞特徵如S1Q3T3 型態和右束枝傳導阻滯等，則有較高危險的死亡率或短期內病情惡化，另外也提高了右心室功能異常在心臟超音波證據上的預後價值32。

四、肺栓塞的胸部X光表現
國際肺栓塞合作登錄(International Cooperative Pulmonary Embolism Registry, ICOPER) 在一大型臨床研究報告指出，所有被收錄可判讀胸部X光影像的肺栓塞病例中，將近25%其胸部X光表現為正常，而常見的異常變化依次為心臟擴大(27%)、肋膜積水(23%)、單側橫膈上升(20%)、肺動脈擴大(19%) 以及肺塌陷(18%)等33。雖然能從胸部X光檢查發現異常變化的肺栓塞個案還是佔多數，不過這些異常變化多不具特異性34，因此，胸部X光檢查結果並不被建議做為診斷或排除肺栓塞的依據，但是可用來排除其他原因引起的急性呼吸困難和胸痛，尤其是一些潛在具生命威脅的疾病如氣胸等。

五、肺栓塞的診斷流程
欲進行肺栓塞的診斷，首先必須考慮病患的血液動力學狀態是否穩定，若發生休克或收縮壓小於90mmHg 或血壓掉40mmHg 以上的情況已持續15 分鐘，則視為不穩定狀態，應列入肺栓塞高危險群；若無上述情況則視為穩定狀態，列入非高危險群。這兩群病患的診斷策略不同，須再各自接受進一步檢查與處理( 圖二)35-36。

(一) 肺栓塞非高危險群的診斷原則
面對血液動力學穩定的肺栓塞非高危險群病患，第一步是先依臨床檢測前機率評分系統Wells score 和revised Geneva score 評估肺栓塞的可能性。若評分結果較不可能是肺栓塞，則進行D- 二聚體(D-dimer) 檢測。由於肺栓塞主要為深部靜脈栓塞引起之併發症，而D-dimer 是纖維蛋白的降解產物，會在發生肺栓塞時自行分解，因此血中D-dimer 升高可視為一項指標。當D-dimer 落在正常值範圍內(< 500 μg/L)2，即可免除不必要的進階檢查。不過這項檢測在一些特定族群如老年人、懷孕婦女、住院病人、近期動過手術和癌症患者等也會測到升高的數值，因而降低了特異性(specificity)18,37,38。所以有上述情況的病患，若懷疑肺栓塞時，不宜以D-dimer 檢測做為診斷依據。

若D-dimer 檢測發現數值偏高，則應安排多探頭電腦斷層掃描(multi-detector computed tomography, MDCT)進一步檢查。MDCT血管攝影擁有較佳觀察肺段動脈和肺亞段動脈(segmental and subsegmental pulmonary arteries)的優點，因此對於肺小動脈栓塞的診斷率較高21,39。根據歐洲心臟學會2008 年急性肺栓塞臨床指引36，針對臨床評估較不可能是肺栓塞的病患，若MDCT結果正常，就足以排除肺栓塞。至於臨床評估可能是肺栓塞，但MDCT結果正常，是否須另做其他檢查包括下肢靜脈壓迫超音波(compression venous ultrasonography, CUS) 或/ 和換氣攝影(V/Q scintigraphy)或肺動脈攝影( pulmonary angiography)，則仍有爭議。不過如果在臨床評估為肺栓塞中高度可能性，且MDCT發現在肺段動脈或更近端動脈分支有血栓，則可確診肺栓塞。

(二) 肺栓塞高危險群的診斷原則
研究顯示，MDCT應用於血液動力學不穩定的肺栓塞高危險群病患上，其偵測肺主動脈(main pulmonary artery) 栓塞的敏感度(sensitivity)約達97%，因此建議這群高危險病患在狀況允許之下，應接受MDCT檢查35,40。這類高危險群病患若在肺循環中確實有血栓情形，則多為較嚴重的栓塞，通常都能從MDCT檢查中得到確診。

由於這些病患的血液動力學處於不穩定狀態，如果因故無法立即做MDCT檢查，則必須安排床邊心臟超音波，盡快和其他心血管急症如主動脈剝離、急性嚴重瓣膜疾病或心包膜填塞(tamponade)等做鑑別診斷。若心臟超音波沒有發現右心室負荷過重(overload) 或功能受損，則可排除肺栓塞，另尋造成血液動力學不穩定的病因。相對地，當心臟超音波顯示右心室負荷過重或功能受損時，雖然大部分血液動力學不穩定的肺栓塞病患，都能於經食道心臟超音波檢查中看到肺主動脈血栓35，還是建議待病患狀況穩定後，再接受MDCT以確診。如果病患狀況仍不適合做MDCT檢查，或者醫療院所沒有其他檢測工具供進一步診斷，則以該心臟超
音波結果做為肺栓塞診斷。

治療計畫

肺栓塞病患的血液動力學穩定與否和短期預後有強烈相關性，一般而言，非高危險群的預後較好36, 41。因此內科治療計畫主要是依據血液動力學穩定度，大致上分成抗凝血治療(anticoagulation therapy) 和血栓溶解治療(thrombolytic therapy)等方式。

一、抗凝血治療 (Anticoagulation therapy)
肺栓塞的初期治療目標是盡快使肺血管床恢復足夠血流，並且避免再復發。針對臨床評估可能是肺栓塞的病患，一般建議在診斷階段過程中就開始抗凝血治療。初期治療的標準抗凝血劑包括傳統肝素(unfractionated heparin,UFH)、靜脈注射型傳統肝素、第Xa 因子抑制劑Fondaparinux 以及皮下給藥之低分子量heparin(low-molecular-weight heparin, LMWH)等42。對於肺栓塞中低危險群病患，傾向選擇LMWH治療，相對地，已出現週邊灌流損傷而導致皮下吸收能力變差之嚴重栓塞者，則宜接受注射型傳統肝素治療41，最短5 天後才能停藥。此外，這些療程尚須搭配維生素K拮抗劑(vitamin-K antagonists, VKAs) 治療，確保國際標準化比值(international normalized ratio, INR) 達2.0 且持續至少1 天3。

Rivaroxaban和Dabigatran是新一代口服抗凝血劑。Rivaroxaban的作用機轉是直接抑制凝血因子Xa ，Dabigatran則是一種前驅藥(prodrug) ，其活性代謝物為競爭性的直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor, DTI)。這些藥物的共通特性包括：低分子量、半衰期短( 約8-16 小時)、以口服方式給藥，且和warfarin 相比，藥物交互作用較少，也不需常規監測凝血參數。研究顯示，這些新型口服抗凝血劑在預防和治療靜脈栓塞上也有不錯的效果43。

所有肺栓塞病患都應接受長期抗凝血治療，以避免栓子在全身蔓延，同時也降低復發可能性。長期抗凝血治療中最常使用的藥物為VKAs ，通常於肺栓塞確診後即可馬上開始給藥。對於知道誘發因素(provoked) 的肺栓塞患者， 建議治療3 個月； 不明原因(unprovoked)且無易出血危險因子之肺栓塞患者，建議治療3-12 個月；若為復發性肺栓塞，則宜接受無限期治療44-45。

二、血栓溶解治療 (Thrombolytic therapy)
血栓溶解治療和單獨使用抗凝血劑治療相比，擁有更快溶解血栓以改善肺部組織灌流的優點，因此常用於血液動力學不穩定這類急需移除栓子的肺栓塞高危險群病患46。為避免發生不可逆的心因性休克，對於血液動力學不穩定的病患，不應延遲施行全身性血栓溶解治療47。至於出現急性右心室功能受損及心肌損傷，但沒有明顯血液動力學阻礙的病患，可能是早期預後不佳的中度危險群，也建議須及早接受再灌流治療36,48,49。雖然全身性血栓溶解治療可以改善血液動力學的不穩定性以及促進右心室功能恢復，不過可能出現高達20%的大出血和3%的顱內出血等併發症36,50。最近一項利用超音波輔助加速肺栓塞血栓溶解治療的多中心隨機對照試驗(Ultrasound accelerated thrombolysis of pulmonary embolism, ULTIMA)，針對肺栓塞中度危險群病患， 以固定劑量(fixed-dose)、超音波輔助(ultrasound-assisted)、導管介入(catheter-directed) 方式， 給予血栓溶解劑(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA) ，發現在治療24 小時的右心室功能改善效果勝於單獨給予肝素抗凝血劑(heparin) ，而且不會增加出血併發症的機率51。不過這項研究缺少無超音波輔助之血栓溶解治療對照組，因此超音波在血栓溶解治療中扮演的角色仍有待更多研究來釐清。

對於這些血液動力學不穩定的嚴重肺栓塞病患，美國心臟學會在2011 年的肺栓塞治療準則中建議46，若對血栓溶解劑有使用禁忌症或是血栓溶解劑治療失敗，可選擇以外科栓塞切除術(surgical embolectomy)或導管式血栓清除(catheter embolectomy)作為替代或進階處置。

結語

肺栓塞大多是深部靜脈栓塞的併發症，兩者同為靜脈血栓症的臨床表現，因此擁有共同的危險因子。在臨床上面對懷疑是肺栓塞的病患時，評估計畫應包括詳細回顧靜脈血栓症的相關病史及確實的理學檢查，而非將肺栓塞和靜脈栓塞視為兩類獨立的病症。肺栓塞的臨床症狀和徵象變化範圍廣，常不具特異性。目前診斷策略主要還是先評估血液動力學狀態，確定穩定再由臨床檢測前機率計算肺栓塞的可能性，之後才是進入實驗室檢查和影像學診斷。由於D- 二聚體檢測在一些特定族群如老年人也會測到升高的數值而降低特異性，因此近年陸續有以年齡校正D- 二聚體臨界值(age adjusted D-dimer cut-off point) 配合臨床檢測前機率來排除肺栓塞可能性的研究發表52-54，希望藉此可排除較多肺栓塞低風險的老年病患。雖然急性肺栓塞是可致命的心血管急症，但若能及早診斷處理，不僅可使缺損的右心室功能回復，也能降低死亡風險。

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Brugada症候群

(刊登於 家庭醫學與基層醫療 2014；29(2)：47-52)
https://www.tafm.org.tw/ehc-tafm/s/viewDocument?documentId=4f5782ac998246aea1a37f25e2ab8ae4

作者: 陳郁安, 羅名宇, 黃國晉 (中國醫藥大學 醫學系, 台大醫院 家醫部)     

關鍵詞：Brugada syndrome, sudden cardiac death, ventricular fibrillation

 
前言

Brugada症候群是一種可致死的心室性心律不整疾病，其最早的病例報告是在1992年由西班牙醫師Pedro Brugada和Josep Brugada所提出⁽¹⁾，報告中描述八位先前沒有結構性心臟疾病的病患，卻發生反覆昏厥(syncope)或心因性猝死(sudden cardiac death)。這些病患的心電圖呈現右胸前導程(V1-V3)之ST節段上升及右束枝傳導阻滯(right bundle branch block, RBBB)，但QT間距正常。至1998年，有研究發現部分Brugada症候群的病因和第三對染色體短臂(chromosome 3p21)上的心肌鈉離子通道基因(cardiac sodium channel gene, SCN5A)突變有關⁽²⁾，此為第一個被發現的致病基因。之後在各國也陸續發表類似病例報告，不過此症候群的盛行率仍以亞洲地區較高，且男性比女性來的常見，發病年齡多在青壯年時期。而事實上在Brugada醫師發表更早之前，東南亞各國即出現過類似病例。這些病患多為健康年輕男性，於晚上睡夢中發生猝死，因此被稱為突發性不明原因夜間猝死症候群(sudden unexplained nocturnal death syndrome, SUNDS)。後來有研究證實SUNDS和Brugada症候群在基因表現型及功能上是相同的病症⁽³⁾。自從台灣逐年引進來自東南亞的外籍勞工之後，偶發的外籍勞工猝死事件也引起勞工委員會的重視，並曾委託醫界學者進行相關研究以釐清病況。本文將從Brugada症候群的臨床表現及診斷、病理機轉到治療預後等逐一介紹，以供第一線臨床醫師作為參考。
   
臨床表現及診斷

Brugada症候群常發生在先前沒有結構性心臟疾病的健康個體，是一種可引發心因性猝死的遺傳性疾病。在臨床上可能表現多形性心室心搏過速(polymorphic ventricular tachycardia, PVT)引起之昏厥、心室顫動(ventricular fibrillation, VF)或心因性猝死、夜間瀕死狀呼吸(nocturnal agonal respiration)、心悸(palpitations)、以及胸痛。這些在文獻報告中所提及的症狀，多發生於休息或睡眠中，鮮少與活動相關⁽⁴⁾。
 

從心電圖上右胸前導程的ST節段變化來診斷Brugada症候群，大致可分成三種型態[表一]：第一型是出現J波上升伴隨拱形(coved-shaped)ST節段，在最高點位置上升幅度≧0.2毫伏特，之後逐漸下降，接著形成一負向T波(negative T wave)，也可能呈現右束枝傳導阻滯(RBBB pattern)，不過RBBB pattern的表現非主要診斷之依據；第二型則是一開始J波上升≧0.2毫伏特，ST節段呈現鞍背狀(saddleback configuration)，之後下降至≧0.1毫伏特，形成溝槽狀(trough)ST節段，接著形成一正向或雙相(biphasic)T波；第三型的J波上升後ST節段可能呈現拱形或鞍背形，幅度＜0.1毫伏特，接著形成一正向T波。其中第二型和第三型心電圖表現只能懷疑是Brugada症候群，在診斷上意義較不大。Brugada症候群必須在心電圖上觀察到至少一個右前胸導程出現第一型ST節段上升，再加上家族病史或心律不整相關的臨床症狀等任一項標準才能確診[表二]⁽⁵⁾。

 

     

   

     

病理機轉

Brugada症候群是一種不完全體染色體顯性遺傳(autosomal dominant with incomplete penetrance)疾病。目前已知大約有20%病患導因於鈉離子通道(sodium channel)基因突變，另外約10%病患是L型鈣離子通道(L-type calcium channel)基因發生突變，而有不到1%病患的突變基因是發生在甘油-3-磷酸類去氫酶胜肽(glycerol-3-phosphate dehydrogenase-like peptide, GPD1-L)或腺苷三磷酸敏感性鉀離子通道(ATP-sensitive potassium channel)[表三]⁽⁶⁾。就Brugada症候群的遺傳模式而言，男女性別繼承缺陷基因的機率理應相等，然而在臨床表型上，男性盛行率卻為女性的8~10倍。有些動物實驗及臨床研究對此提出解釋，認為男性因擁有較高睪固酮(testosterone)濃度而表現較明顯的短暫鉀離子向外電流(transient outward potassium current, I_to)，可能因此強化Brugada表現型⁽⁴⁾。

  

   

從心臟電氣生理學的的觀點來探討Brugada症候群的病理機轉，目前較為廣泛接受的假說有兩個，分別為再極化假說(repolarization hypothesis)及去極化假說 (depolarization hypothesis) ^{(5), (7), (8)}：

 

一、再極化假說 (repolarization hypothesis)

再極化假說闡述了Brugada症候群的心電圖表現以及其誘發心室性心律不整的較高風險性，乃動作電位(action potential, AP)第一期末期離子電流的移動影響電位平衡的直接結果。由於鈉離子通道的病變，在動作電位第一期心肌細胞去極化時，流入細胞膜的離子電流減少，相對造成較明顯的短暫鉀離子向外電流，而產生一心外膜動作電位切迹(action potential notch)，亦即在心電圖上觀察到的鞍背形ST節段上升。另外，L型鈣離子通道在活化不足的情況下流入電流減少，導致動作電位第二期的高原期(plateau phase)無法維持，下降的動作電位切迹可能最後會伴隨著延長的心外膜動作電位切迹，形成顛倒的再極化方向，而在心電圖上表現拱形ST節段上升及反向T波。此一連串電氣異常在右心室的心外膜比心內膜明顯，這樣的動作電位差和心電圖中的J波上升有關。由於心外膜與心內膜動作電位的異質性(heterogeneity)，容易促成去極化第二期的再迴旋(phase 2 reentry)，引起源自心外膜的心室額外收縮(ventricular extrasystoles)，這些額外收縮可能誘發多形性心室心搏過速(PVT)或心室顫動(VF)。
 

二、去極化假說 (depolarization hypothesis)

去極化假說中描述心臟電氣傳導延遲為Brugada症候群的主要病生理機轉。在一些心電圖表現如延長的PR區間和完全束枝傳導阻滯(CBBB)等異常；以及在心臟電氣生理學檢查(electrophysiology study, EPS)中發現有些Brugada症候群病患具有延長的心室內傳導時間(H-V interval)，和心內膜/心外膜定位(mapping)等臨床研究，都是支持此論點的證據之一。也有些研究報告顯示，病患中具有較長H-V interval者，多帶有SCN5A突變基因。雖然大部分Brugada症候群病患在磁振造影(magnetic resonance imaging, MRI)檢查結果為正常，但有研究指出，少數病患在磁振造影或心肌切片(myocardial biopsies)檢查中被發現有輕微心臟結構異常，包括右心室出口(right ventricular outflow tract, RVOT)增大或右心室肥大及纖維化，這些異常可能造成心臟電氣傳導速度在右心室減慢，延遲了右心室出口(RVOT)電氣傳導的活化，而易造成電傳導迴路(electrical reentry)，引發心室性心律不整。
 

再極化假說在動物及人體試驗均獲得支持，而去極化假說在動物實驗尚未被證實，不過有愈來愈多臨床證據支持這個論點。儘管這兩種假說的爭議仍在，但也有證據同時支持這兩種理論，認為其並不互相牴觸。心臟醫學界未來還需要投入更多研究來釐清此議題。

 

治療及預後

針對Brugada症候群病患的處置，主要包括裝置植入式心臟整流去顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)和藥物治療等方式。植入ICD是目前唯一被證實最有效預防心因性猝死的治療方法。因此，有嚴重症狀的第一型Brugada症候群病患應建議植入ICD。至於是否藉由心臟電氣生理學檢查作為評估心律不整危險分級的工具，仍備受爭議。Brugada J et al的研究指出，在心臟電氣生理學檢查時所誘發的持續性心室心律不整是心臟不良事件的獨立預測因子，但在其他研究則無法獲得證實^{(5), (9)}。近年有學者提出，在Brugada症候群病患的電氣生理研究中，實行心內膜/心外膜定位發現，在右心室出口前方的心外膜有異常的低電位及延遲去極化情形。於此異常區域施行高頻電燒灼術(radiofrequency catheter ablation , RFCA)，可使78%病患其心室心搏過速/心室顫動不被誘發和89%病患的心電圖恢復正常，並減少之後心律不整的復發⁽¹⁰⁾。而藥物的使用主要是為降低裝完ICD後的復發率，屬於輔助角色，並非第一線治療方式。在選擇上可以採用抑制短暫鉀離子向外電流(I_to)或增加鈉/鈣離子電流(I_Na / I_CaL)的藥物，例如Quinidine具有阻斷I_to的功用，可用於預防心室顫動和抑制自發性心室心律不整⁽¹¹⁾。
    

有關Brugada症候群病患發生心因性猝死的預後及危險因子探討，有研究報告顯示，無臨床症狀者其發生心律不整的危險性相對較低，而出現臨床症狀以及表現第一型ST節段上升之異常心電圖變化，則是唯一引發心律不整事件的獨立預測因子。至於有心因性猝死之家族史、性別、擁有SCN5A突變基因表現型、或在做電氣生理學檢查時誘發心室心搏過快之心律不整(tachyarrhythmia)等變項參數的預測價值並不明確⁽¹²⁾。不過上述這些研究對象的平均診斷年齡約在45歲上下，對於年輕型的Brugada症候群病患並未做充足探究，因此未來仍需更多的研究資料來評估預後因子。除此之外，發燒可能會促成Brugada症候群病患表現第一型Brugada心電圖模式，並誘發多形性心室心搏過速/心室顫動，因此密切的心電圖監測和退燒在這群病患的處置是相當重要的⁽⁵⁾。

  

基因檢測(genetic testing)在Brugada症候群具有其必要性及重要性⁽¹³⁾。目前針對確診病例，均應做SCN5A基因檢測。若只單表現第二或第三型Brugada心電圖模式，則不須做基因檢測。而一等親也建議做基因突變篩檢(mutation-specific genetic testing)，以便提供遺傳諮詢及早期發現其他可能罹病的家屬。

 

結語

近幾年醫界研究學者對於Brugada症候群的臨床症狀、心電圖表現及病生理機轉，已有廣泛描述，但在分子生物學領域的研究則較受限。目前普遍認同Brugada症候群是一種遺傳疾病，然而只有約不到30%的病患被鑑定出相關的基因突變，亦即仍有將近70%的病患尚未找到致病的基因診斷。最近有新的研究發表指出，SCN2B基因的錯義突變(missense mutation)也和Brugada症候群的致病相關⁽¹⁴⁾，相信日後陸續會有更多遺傳學研究上的突破。
 

Brugada症候群雖不是最常見的疾病，但由於其盛行率在亞洲地區較高，尤其近年來台灣大量引進來自東南亞的外籍勞工，加上此病症具有引發心因性猝死之危險性，因此仍值得第一線醫師留意。

 

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聽診器兩端的世界

(刊登於當代醫學 2012年5月號 第39卷 第5期 335-40頁)

前言

台大心臟科名醫黃瑞仁教授日前發表新書<醫者－披上白袍之前的14堂課>，引起社會一陣熱烈討論。醫界人士大多十分感佩黃醫師願意分享其行醫數十載所累積的深刻觀察與經驗，並撰寫成著作以傳承給未來的醫者。然而，也有一些新世代年輕醫師與醫學生針對書中有些篇幅藉由揭露實習醫師凸槌案例，來強調醫學倫理的重要性，抱持不同看法。綜觀這些見解，多半是認為這類自揭瘡疤的舉動，應只會削減民眾對於實習醫師的觀感與信賴，讓醫學生在實習過程的處境更為艱難。因此醫院凸槌案例只宜在院內教學，不须敲鑼打鼓，昭告天下。

如果不認識黃瑞仁醫師，相信筆者也會有同樣的想法，認為這類凸槌事件只宜院內教學。然而，去年筆者有幸蒙黃老師指導論文研究。在追隨黃老師學習的過程中，不難感受其熱心盡責與提攜後進的態度。關於這本書的出版緣起，其實黃醫師想得更遠。他希望將歷年來實習醫師遇到的臨床錯誤經驗，除了在台大院內教學，也同時傳承給外校醫學生及全國年輕醫師作為借鏡。至於若因此對書中舉例提及的一些實習醫師之形象造成傷害，實非黃醫師的本意。

修煉‧傳承

本書開宗明義即點出，面對失敗與接受失敗，對於一群從小到大成績優異，求學過程一帆風順的醫學生而言，是較難處理得當的事。每位醫學生進入實習階段，多少會碰到替病患打針不順或醫療儀器操作不熟練的情形。遇有挫折時，求助學長或資深護理人員應無可厚非。誠如黃醫師所言：「人性就是人性，不要背負那麼重大的十字架。」的確，醫師也是人，總有須求助他人避免犯錯的時候。也許有人認為請益同僚會顯得自己能力不足。然而，醫術本是藉由經驗累積而精進。請教經驗豐富的前輩不代表自己能力差，反而是懷有病人至上的情愫。因為病人的健康是不允許被拿來做賭注的。今日求助於資深醫師，不斷汲取經驗，他日也會成為後進取經的對象。抱持這種態度才是現代醫師應有的專業素養。

相信考上醫學系之後的每位年輕學子，都期盼自己將來能成為懸壺濟世的好醫者。但該如何才能成為優秀的好醫師呢？黃醫師在書中指出：「一位好醫師的三要素是：足夠的醫學知識、良好的醫學技術，以及絕佳的醫病溝通。」這段話也值得我們深思。很多疾病都是需要快速診斷治療以免耽誤病情，因此醫師唯有具備豐富的醫學知識才能及時對病患做出適當且正確處置。當然技術的磨鍊對於外科醫師而言更是一大考驗。空有醫學知識，開刀技術卻有待加強，那麼也只不過是紙上談兵。溝通技巧更是我們從醫學生時代就開始受訓的要項之一。在早年傳統醫療文化，醫師給民眾的觀感是專業權威且和病患有著資訊不對等的關係。有些醫師或許是延續著這樣的傳統觀念，常不自覺用艱澀難懂的醫學術語向病患解釋病情。這麼做雖然可充分展現專業度，卻無濟於病患對自己病情的了解。如此醫病雙方便容易產生認知上的落差，甚而引起糾紛。因此，建立良好的醫病溝通是成為好醫師的重要課題之一。

醫界代溝

新書雖獲醫界好評，但在有些年輕醫師及醫學生中仍出現雜音。黃醫師為此曾感慨表示，他出書的初衷是希望將多年來視病猶親的服務精神，提供醫界新世代年輕學子做學習參考。並在書中引學長姐經歷過的錯誤為戒，期盼我們成為好醫師。雖然如此，有些人仍對黃醫師的苦心，吝於給予掌聲。不禁令人疑惑是否兩代之間有代溝存在？從我們新世代醫學生的視野來看，的確有代溝存在。時空背景不同，造就兩代成長的條件差異，應該是最主要的原因。

上一代歷經戰亂後的經濟快速成長，雖逐漸擺脫農業社會，邁入工業時代。但社會仍瀰漫著農村文化純樸上進的價值觀。醫病關係融洽，人們崇敬醫生的專業及社會地位。在那個年代，病患信任醫師的專業診斷，加上網路資訊尚未普及化，也較不易自行查證給藥是否正確、治療是否合理。年輕醫師即使因缺乏經驗而犯錯，也毋須承擔太重的法律及心理壓力。加上早年沒有媒體大肆報導，惡化醫病關係。因此年輕醫師有機會從錯誤中不斷學習成長。

反觀現今社會，雖然醫療水準提高，知識普及化，但世風日下，新一代醫師只要稍微犯錯就會被病患放大檢驗。甚而有些醫療疏失案件，法官動輒判賠千萬元起跳的賠償金。透過媒體渲染，更容易讓病患家屬產生錯誤觀念，出現模仿效應，稍有醫療疏失即採取法律行動。薄弱的醫病關係讓現代年輕醫師舉步維艱。這種艱困的醫術學習成長環境，非老一輩醫界先進們所能體驗經歷。因此鮮有同理心看待這一代年輕醫師不敢勇於任事，以恪守醫者父母心的傳統美德之窘境。兩代之間對視病猶親的理念互不認同，代溝因而產生。

灰暗的診療室

也正因時空背景不同造成的代溝，使醫界兩代之間對醫病關係各有不同層面的解讀。

上一代的醫者經歷過資訊不對等的醫病關係，所以容易舉著醫學倫理的大旗，高唱視病猶親，病人權益至上的理念。故而黃醫師在書中提到許多醫院凸槌案例時，並不認為會嚴重惡化醫病關係。反倒是認為，這本書能讓年輕醫師潛移默化，而提升對病人的服務熱忱，使醫病關係更融洽。總之，這是站在人性本善的角度去看待醫病關係。

然而，在新世代年輕醫師眼中，目前的醫界生態並非如此光明美好。從進入醫院實習開始，即須承受稍微犯錯就被病患放大檢視的醫療環境。我們已無法體驗上一代那般溫馨又資訊不對等的醫病關係。因為醫病的互不信任，迫使許多年輕醫師必須先學會如何保護自己，再照顧病人。無庸置疑，大家都同意這是本好書，能讓我們年輕一代記取錯誤教訓，作為成長的借鏡。只不過有些人認為，這些凸槌案例只適合當院內教學的教材。將之公諸於世容易破壞醫界形象，讓病患更提高戒心，用懷疑的眼光嚴格檢視年輕醫師的醫療行為。年輕醫師並無豐富的醫療經驗，犯錯總是難免。所以被放大檢視，進而挨告，正是我們內心深處最大的憂慮。這種互不信任的悲涼醫病關係，實非上一代前輩所能感同身受。

日劇[仁醫]是描述一位日本現代神經外科醫師(南方仁)穿越時空回到幕府時代，在那裡落地生根，繼續行醫的故事。劇中南方仁醫師演活了醫者父母心的角色。然而，這種高戲劇張力的故事能發生在現實社會嗎？如果稍有出錯，動輒挨告，相信南方仁醫師也不敢不顧醫療風險，輕易幫病患開刀或試新藥。只因那是個純樸的農業社會，只要認真行醫，盡心照顧，就能贏得病患的尊敬，以臻融洽的醫病關係。我們的社會能提供如此純樸的民風給想效法仁醫的現代年輕醫師嗎？若從這個角度來看，仁醫典範恐怕只是現代橘井杏林的烏托邦，也是醫界大老們心目中的理想國。

正因為現實是殘酷的，在上一代眼中，醫界嚮往的內外婦兒四大科光環已漸褪色，甚而讓面臨選科的實習醫師避之唯恐不及。其主要原因不外乎四大科醫療糾紛層出不窮，工作負荷又重，造成醫院醫師招募困難。人力不足則使現有醫師的工作負荷量更重。忙碌加上疲勞更容易發生醫療疏失，官司纏身。如此嚴苛的工作環境，看在醫學生眼中，又更加深心中陰影，選科生涯規劃時多會規避四大科。這種惡性循環在我們醫界正不斷上演中。

醫療過失除罪化

既然僅依賴加重醫學生人文素養課程、強化醫學倫理教育，以灌輸學生視病猶親的理念，無法扭轉醫病關係緊張惡化的時代趨勢。那麼也許我們該思考換個角度切入，同步從制度面尋求合理化的醫療體制，進而改善醫病關係。所謂衣食足而知榮辱，新世代醫師倘若能在免除醫療糾紛陰影的環境下工作，相信會有很多實習醫師願意視病猶親，選擇在四大科服務。當醫院各科人力均衡發展，四大科工作負荷沉重的窘境也能迎刃而解，進而可提高醫療品質，增進病患對醫師的信任感，醫病關係自然更加融洽。這將會是良性循環的開始。

若想讓醫師可以無後顧之憂的熱心為病人治療，醫療過失除罪化應是合理的政策規劃方向。近年來，醫師公會全國聯合會積極和立法院及法務部協調，推動醫護人員醫療疏失除罪化。目前雖然政府已著手修正醫療法規，加入除罪條款。但根據醫療法第82條第3項修正草案中規定，若醫師故意或嚴重違反注意義務及偏離醫療常規者，仍須負刑事責任。然則，該如何明確界定嚴重違反注意義務及偏離醫療常規呢？上述限制條件仍具爭議性，留有很大的自由心證裁量空間。看來立法當局似乎無意全面除罪化。至於造成立法延宕的原因，可能和法界有些刑法專家對除罪條款仍意見分歧有關。有些法界人士認為法律之前人人平等。醫護人員的醫療疏失若可除罪，那麼其他行業如職業司機，開車肇事是否亦可比照除罪？照此延伸下去豈不天下大亂？因此，若立法讓醫療人員除罪，在法理上有違反個案立法禁止原則之嫌。乍聽之下，言之成理。然而，這種論述在邏輯推論的前提仍有程度上之差異性。職業司機只要遵守交通規則，注意行車安全，即可免除絕大部分的肇事因素，乃常人所能及的職業行為。反觀醫療行為，因人類在醫學知識領域仍有許多盲點尚未釐清，加上醫療的不確定性(uncertainties of medical care)，其複雜程度遠高於行車駕駛。醫師即使善盡職責慎重診斷，處方或開刀仍須面對不可測的預後反應。若堅持納入現有刑法體制，在日趨惡化的醫病關係趨勢下，恐將迫使醫護成為犯罪率最高的行業。

為此，敦促政府制定更明確的除罪條款，是我們醫界未來要努力的方向。若有明確的除罪條款，遇有醫療糾紛官司時，也才能避免刑事訴訟法上，病患或其家屬在策略上以刑事附帶民事訴訟的方式，促使檢察官介入爭訟採證，以期贏得民事訴訟。如此一來，造成醫師官司纏身，疲於奔命，更惡化醫療品質。試想，在診療室內或手術台上提心吊膽的醫師，不敢再勇於救治病患，還能奢談視病猶親的崇高理想嗎？

強制性醫療責任保險制度

一般醫療糾紛大多屬於醫療疏失，而非醫療人員故意犯錯。所以患者和醫護之間理應無深仇大恨。依常理判斷，訴訟目的大多是為爭取民事賠償的權益。過去醫療糾紛調解賠償金額平均數萬元，偶爾有百萬元金額已算是高額賠償金。但近年來調解金額有逐漸升高的跡象。加上法院針對醫療糾紛判賠，偶有千萬元以上的天文數字賠償金額之判例。這些特殊判例經過媒體渲染，常易誤導患者或其家屬。遇有醫療疏失時，往往循例要求高額民事賠償。受這種趨勢的影響，逐漸導致醫療單位和醫護人員在執行診療工作時，背負著沉重心理壓力。

目前醫師業務責任險保費的計算方式，依照科別的不同而有所差異。風險等級共分為甲、乙、丙、丁、戊五大類。其中高風險科別如婦產科、外科和麻醉科等被歸類為風險係數最高的戊類，保費亦較其他科別高。根據保險事業發展中心統計，截至2010年底，醫師投保醫師業務責任險件數為6148件。依照國內目前執業的醫師、牙醫師和中醫師人數計，投保率僅約1成，每件平均保費為1萬餘元。不過保費因醫師科別不同，實際上有的科別高達數萬元。依據上述統計資料，我們可觀察到，由於投保人數不足，迫使保險公司無法分攤風險，而必須以高保費來承接醫療責任保險業務。如果我們能推動強制性醫療責任保險制度，讓全國醫謢人員納保分攤風險，相信投保金額可提高，而保費亦可大幅降低。況且，由保險公司出面為醫護人員扛下民事賠償訴訟程序，可使醫護人員免除疲於奔命於醫院和法院之間。在這種責任險的保護傘下，自然也能提升醫療品質，進而增進和諧的醫病關係。所以這應該是創造醫病雙贏局面的醫療保險制度。

正因醫師投保人數不足，造成高保費現象。費用高又使未投保醫師裹足不前，導致惡性循環。加上醫師對現行保險體系的不信任感，造成我國現有醫療責任保險並不發達。當年全民健保推動時，有些年輕健康或身體硬朗的民眾也曾站在反對立場。其觀念認為未享受醫療資源，卻须分攤相同保費。但基於風險分攤降低平均成本原則，政府必須強制全民納保，才能順利執行全民健保醫療體系。關於強制性醫療責任保險制度，也是基於相同理由，政府也必須公權力介入，將風險等級甲、乙、丙、丁、戊五大類全部納保，才有可能成功推動此保險制度。相信甲、乙等級的低風險科別醫護人員會因被強制納保而有所反彈。然而，退一步想，若大家都擠到低風險科別，勢必造成該科醫療市場嚴重飽和。惡性競爭的結果下場可想而知。另一方面，高風險科別乏人問津，將唇亡齒寒使醫療體系瓦解。因此，低風險科別協助分攤高風險科別的保費，減輕高風險科別醫護的負擔，留住急重症醫療人員堅守崗位。方能促進各科人力均衡發展，以達各科互利共生的醫療環境，營造和諧的醫病關係。

結語

醫界有識之士提倡醫療過失除罪化及強制性醫療責任保險制度已有多時。然而，司法環境的不成熟，加上醫師對現行醫療保險體系的不信任，改革醫療環境的理想迄今尚未實現。身為醫界的一份子，我們也應致力於加入這個行列。推動這兩項政策同步實施，以助於釐清在民事賠償和刑事訴訟間的模糊地帶，確保病患、醫護人員及保險公司三方的權益。

冰凍三尺非一日之寒。今天這種漸趨悲涼的醫病關係，也許是因醫界未跟上時代快速變遷，加上醫療政策的不周全所導致。我們新世代年輕醫師置身日漸嚴酷的醫療環境，也許有些人會為此感到無助而沮喪。記得黃醫師在書中提過，癌症病人最常問醫師的問題：「為什麼是我？」醫師總會睿智地答道：「碰到了就要面對。」這句話實為人生至理名言。我們醫學生毋須抱怨為什麼是我們這一代要承受這種灰暗的醫病關係。相反的，我們應該站起來勇敢面對問題，給自己一點信心，加上一些耐心。針對醫事法規、醫務管理、醫學教育及健保體制等各項沉痾，以建設性討論取代批判。集思廣益，或許能推出合理的辦法，透過團體力量，督促政府當局去實踐。相信開創新局指日可待。